הקשר בין מחלת אלצהיימר למיקרוביום המעיים אושר

אלצהיימר היא הגורם השכיח ביותר לדמנציה, כינוי כללי לאובדן זיכרון ויכולות קוגניטיביות אחרות רציניות מספיק כדי להפריע לחיי היומיום. זה משפיע ישירות על עשרות מיליונים בעולם, ובעקיפין על עשרות ומאות מיליוני בני משפחה וכן על החברה כולה. ככל שהאוכלוסיה מזדקנת, אחד מכל שלושה אנשים שנולדו היום צפוי לפתח אלצהיימר.

המיקרוביום של האדם מכיל יותר מ-100 טריליון אורגניזמים מיקרוביאליים שונים, שזה פי 10 יותר מכל התאים האנושיים בגוף^[1][2]. המעיים מארחים כ-80% מסך המיקרוביום האנושי.
הוא חיוני בשמירה על בריאותנו^[3].
והוא כולל את המשפחות:

• (Bacteroides, Prevotella, ו-Porphyromonas) Bacteroidetes.
• Firmicutes (Lactobacillus, Bacillus, Clostridium, Enterococcus, Ruminicoccus)
• Actinomyces
• Proteobacteria
• Verrucomicrobia
• Fusobacterium

מחקרים מדגישים את חשיבות התקשורת בין המיקרוביום למארח, המושגת באמצעות תרכובות איתות כימיות הנקראות מולקולות חישת מיניין (QSMs) החיוניות לציר המעי-מוח (GBA), שמקשר את מערכת העצבים המרכזית (CNS), תאי העיכול, מערכת העצבים האנטרית (ENS) וחיידקי המעי, ומתווך תקשורת דו-כיוונית באמצעות אמינים ופפטידים שונים.
מולקולות QSM משפיעות על ביטוי גנים הן במיקרובים והן במארחים, ומקלות על תקשורת ומדכאות חיידקים אופורטוניסטיים. מולקולות QSM מסוימות, כמו חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs) ואינדולים, מקיימות אינטראקציה עם תאי מארח כדי להשפיע על חסינות ותפקוד נוירולוגי.

בעוד שחלק מה-QSM מסייעים בתקשורת בין חיידקים לפונדקאי, רובם מתפקדים בין אוכלוסיות חיידקים. מולקולות תקשורת מרכזיות בין המעי לפונדקאי כוללות סרוטונין, גאבא ודופמין.

בשנים האחרונות הקהילה המדעית "חשדה" שמיקרוביום המעיים ממלא תפקיד בהתפתחות המחלה^[1]. ונראה כי דיסביוזה של המעי נקשרה לדלקת מערכתית מוגברת, נוירואינפלמציה והתקדמות AD באמצעות מנגנונים פתוגניים הכוללים שקיעת עמילואיד, טאופתיה וחדירות מוגברת של מחסום הדם-מוח (BBB).
מחקרים עדכניים ממשיכים לבוא.

1. צוות מדענים שוויצרי ואיטלקי, מאשרים את המתאם, בבני אדם, בין חוסר איזון במיקרוביום המעיים לבין התפתחות של פלאק עמילואיד במוח, שגורם להפרעות ניווניות.
   המחקר שפורסם בנובמבר 20 בג'ורנל Journal of Alzheimer's Disease כלל קבוצה של 89 אנשים בגילאי 65 עד 85. חלקם סבלו ממחלת אלצהיימר או ממחלות ניווניות אחרות בעוד שאחרים היו בריאים ללא בעיות זיכרון.
   החוקרים השתמשו בהדמיית PET כדי למדוד את שקיעת העמילואיד במוחם, ואז מדדו בדם סמנים של דלקת וחלבונים המיוצרים על ידי חיידקי מעיים, כגון ליפופוליסכרידים וחומצות שומן קצרות שרשרת.
   ליפופוליסכרידים (LPSs) הם חיידקים מתים או ליתר דיוק דפנות התא של חיידקים מתים. המערכת החיסונית מתייחסת אליהם כאל חיידקים חיים ומגבירה את ההגנה החיסונית מפני הפולשים. LPSs הם פרו דלקתיים (מקדמי תהליך דלקת) ונמצאו בלוחות עמילואידים במוחם של חולי אלצהיימר.
   המחקר העלה כי רמות גבוהות של LPSs וחומצות שומן קצרות (SCFA) מסוג אצטט וואלרט (acetate and valerate) היו קשורות למצבורים גבוהים יותר של עמילואיד לעומתם לחומצות שומן קצרות מסוג בוטיראט (butyrate), השפעה מגנה, כלומר רמות גבוהות שלהן נקשרו לפחות עמילואיד.
   בוטיראט נוצר כאשר חיידקי המעיים מתסיסים סיבים תזונתיים, בנוכחותו מופרש גורם מתווך נוירוטרופי (BDNF) שמגן מפני התנוונות נוירונים, חסר של המתווך נקשר למחלת אלצהיימר.
   המחקר הנוכחי מהווה המשך של מחקר קודם של הצוות, שמצא כי מיקרוביוטת המעיים בקרב אנשים הסובלים ממחלת אלצהיימר שונה מאלה ללא המצב. אצל אלו הסובלים מאלצהיימר, המגוון המיקרוביאלי מצטמצם, כאשר חיידקים מסוימים מיוצגים יתר על המידה וחיידקים אחרים פחתו.
   השלב הבא של המחקר אמור לזהות את סוגי החיידקים שמייצרים בוטיראט כדי להגן יותר על המוח.
2. *** תוספת פברואר 22
   מחקר שפורסם בפברואר 22 בג'ורנל Frontiers in Behavioral Neuroscience מציג קשר סיבתי מובהק בין שינויים במיקרוביום המעי לשינויים התנהגותיים וקוגניטיביים במודל של מחלת אלצהיימר בעכברים. המחקר מציע אפיקים חדשים הכוללים שימוש בפרוביוטיקה לטיפול ומניעת תסמינים של דמנציה.
   החוקרים מצאו כי וויסות המיקרוביום של המעי על ידי שתלי צואה בעכברים נטולי חיידקים גורם לשינויים התנהגותיים וקוגניטיביים במודל של מחלת אלצהיימר.
   העבודה באה בעקבות מחקר OHSU קודם בעכברים, שפורסם בשנה שעברה, שחשף מתאם בין הרכב המיקרוביום של המעי לבין הביצועים ההתנהגותיים והקוגניטיביים של עכברים הנושאים גנים הקשורים לאלצהיימר. במחקר הנוכחי החוקרים תמרנו בקפידה את מערכת העיכול של עכברים באמצעות שתלי צואה.
   הם מצאו שינויים במדדים של התנהגות וקוגניציה בין שלושה גנוטיפים שונים ובין זכרים ונקבות. שניים מהגנוטיפים המעורבים משקפים את אלו הקשורים לנטייה לאלצהיימר אצל אנשים.
   החוקרים מצאו ששינויים במיקרוביום המעי השפיעו בבירור על שינויים התנהגותיים וקוגניטיביים שנמדדו בעכברים.
   המחקר מציע דרכים אפשריות למניעת דמנציה באמצעות שימוש ממוקד בפרוביוטיקה או השתלות צואה. החוקרים מדגישים כי יש צורך לבצע מחקר רב יותר כדי לברר את המנגנון של ההשפעות ההתנהגותיות והקוגניטיביות הללו, מכיוון שהקשר בין ההשפעות הללו למיקרוביום המעי מושפע מגנוטיפ ומין.
   זה נכון שיש הבדל בין נשים לגברים ובאופן כללי יש הבדלים גם בין נשים לנשים ובין גברים לגברים. ועד שהמדע יצליח למצוא את הדרך לייצר פרוביוטיקה מותאמת אישית נוכל להתנסות בפרוביוטיקות קיימות המכילו כמה שיותר זנים ולצרוך יותר מזונות פרהביוטיים.
3. *** תוספת יוני 23
   מחקר של חוקרים מבית הספר לרפואה באוניברסיטת וושינגטון סנט לואיס שפורסם ביוני 23 בג'ורנל Science Translational Medicine ראה שאצל אנשים בשלב המוקדם ביותר של מחלת האלצהיימר – לאחר שהחלו שינויים במוח אך לפני שהתסמינים הקוגניטיביים מתגלים – הכילו מגוון של חיידקים במעיים שלהם השונה מחיידקי המעיים של אנשים בריאים.
   המחברים מציינים שהם עדיין לא יודעים אם המעי משפיע על המוח או שהמוח משפיע על המעי, אבל חשוב לדעת את הקשר הזה בכל מקרה. יכול להיות שהשינויים במיקרוביום המעי הם רק קריאה של שינויים פתולוגיים במוח. האלטרנטיבה האחרת היא שהמיקרוביום של המעי תורם למחלת האלצהיימר, ובמקרה זה שינוי המיקרוביום של המעי עם פרוביוטיקה או העברות צואה עשוי לעזור לשנות את מהלך המחלה.
   הם מוסיפים שמדענים כבר ידעו שמיקרוביום המעי של אנשים עם אלצהיימר סימפטומטי שונה מהמיקרוביום של אנשים בריאים בני אותו גיל, אבל אף אחד עדיין לא בחן את המיקרוביום של המעיים של אנשים בשלב הפרה-סימפטומטי הקריטי. השלב הזה קריטי כי בשלב מאוחר יותר כשיש כבר תסמינים קוגניטיביים, השינויים לעתים קרובות הם בלתי הפיכים ולכן לאבחן מישהו בשלב מוקדם מאוד בתהליך המחלה, יהיה הזמן האופטימלי להתערב ביעילות בטיפול.
   החוקרים מציינים שבמהלך השלב המוקדם של מחלת האלצהיימר, שיכול להימשך שני עשורים או יותר, אנשים שנפגעו צוברים במוחם חלבוני עמילואיד בטא וטאו, אך אינם מפגינים עדין סימנים של ניוון נוירו-עצבי או ירידה קוגניטיבית.
   במחקר הנוכחי החוקרים העריכו משתתפים שמתנדבים ללימודים במרכז לחקר מחלות אלצהיימר Charles F. and Joanne Knight. כל המשתתפים היו בסדר מבחינה קוגניטיבית. כחלק ממחקר זה, המשתתפים סיפקו דגימות צואה, דם ונוזל מוחי; ניהלו יומני תזונה ועברו סריקות מוח PET ו-MRI.
   כדי להבחין בין משתתפים כבר בשלב המוקדם של מחלת האלצהיימר לבין אלה שהיו בריאים, החוקרים חיפשו סימנים של הצטברות עמילואיד בטא וטאו באמצעות סריקות מוח ונוזל מוחי. מתוך 164 המשתתפים, לכשליש (49) היו סימנים של אלצהיימר מוקדם.
   הניתוח גילה שלאנשים בריאים ולאנשים עם מחלת אלצהיימר פרה-קלינית יש חיידקי מעיים שונים באופן ניכר – מבחינת מיני החיידקים הקיימים והתהליכים הביולוגיים שבהם חיידקים אלה מעורבים – למרות שאכלו בעצם אותה תזונה. הבדלים אלו היו בקורלציה עם רמות עמילואיד וטאו, אשר עולות לפני הופעת סימפטומים קוגניטיביים, אך לא היו בקורלציה עם ניוון נוירו-עצבי, אשר מתבטא בזמן שבו הכישורים הקוגניטיביים מתחילים לרדת.
   השימוש במיקרוביום המעי ככלי סקר הוא קל ופשוט ולכן יום אחד אנשים יספקו דגימת צואה ויגלו אם הם נמצאים בסיכון מוגבר לפתח מחלת אלצהיימר. זה יהיה הרבה יותר קל ופחות פולשני ונגיש יותר עבור חלק גדול מהאוכלוסייה.
   החוקרים השיקו גם מחקר מעקב בן חמש שנים שנועד להבין האם ההבדלים במיקרוביום המעי הם גורם או תוצאה של השינויים המוחיים שנראו במחלת האלצהיימר המוקדמת. החוקרים כבר מעריכים שאם יש קשר סיבתי, קרוב לוודאי שהקשר יהיה דלקתי.
   https://medicine.wustl.edu/news/altered-gut-bacteria-may-be-early-sign-of-alzheimers-disease/
4. *** תוספת אוקטובר 23
   לראשונה, חוקרים מאוניברסטית College Cork בשיתוף פעולה עם חוקרים מאוניברסיטת King’s College London מצאו שניתן להעביר תסמיני אלצהיימר לאורגניזם צעיר בריא באמצעות מיקרוביוטה של המעיים, מה שמאשר את תפקידו במחלה. ממצאי המחקר פורסמו באוקטובר 23 בכתב העת Brain.
   במחקר ראו שאצל חולי אלצהיימר היה שפע גבוה יותר של חיידקים מעודדי דלקת בדגימות צואה, ושינויים אלו היו קשורים ישירות למצבם הקוגניטיבי.
   החוקרים מציינים שכאשר הם השתילו חיידקי מעי של חולי אלצהיימר בעכברים הם ייצרו פחות תאי עצב חדשים באזור ההיפוקמפוס של המוח דבר שבתורו גם לזיכרון לקוי.
   החוקרים מציינים שאלצהיימר הוא מצב ערמומי שעדיין אין לו טיפול יעיל ושמחקר זה מייצג צעד חשוב קדימה בהבנתנו את המחלה, ומאשר כי להרכב המיקרוביוטה של המעיים שלנו יש תפקיד סיבתי בהתפתחות המחלה. החוקרים מקווים שהוא יוביל להתקדמות פוטנציאלית בהתערבויות טיפוליות.
   https://www.psychreg.org/scientists-discover-links-between-alzheimers-disease-gut-microbiota/
5. בסקירה שפורסמה במרץ 25 בכתב העת Gut Microbes, חוקרים מאוניברסיטת Gachon שבדרום קוריאה מסכמים יותר מ-110 פרסומים מדעיים כדי להבהיר את תפקידו של ציר המעי-מוח בשמירה על בריאות מערכת העיכול. הסקירה מגדירה ומפרטת את הציר, תוך התמקדות באופן שבו בריאות אופטימלית של מיקרוביום המעי יכולה למנוע מצבים ניווניים של מערכת העיכול כמו מחלת אלצהיימר.
   סקירה זו מדגישה את ההשפעה של מגוון מיקרוביום ​​המעי, נוירומודולטורים והורמונים על בריאות מערכת העצבים המרכזית והנטייה לפתח AD. כמו כן שציר המעי-מוח משמש כצינור שדרכו המיקרוביום משפיע על תפקוד המוח וכי שיבושים במערכת אחת יכולים לשקף ולהגביר תפקודים לקויים במערכות האחרות. אינטראקציה דו-כיוונית זו בין המעי למוח מדגישה את החשיבות של מגוון ותפקוד מיקרוביאלי בשמירה על בריאות קוגניטיבית.
   חיידקי המעי פועלים כמוליכים זעירים, המנהלים את הסימפוניה של נוירומודולטורים, כולל סרוטונין, דופמין וחומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs). מטבוליטים אלה משפיעים ישירות על בריאות המוח על ידי תמיכה בפלסטיות סינפטית, מטבוליזם של אנרגיה עצבית ואפנון נוירו-דלקתי. דיסביוזה, המאופיינת באובדן כושר מיקרוביאלי, מערערת תהליכים אלה, ותורמת למחלות ניווניות כמו AD.
   הסקירה מציגה ששחזור המגוון המיקרוביאלי מציע דרך מבטיחה להפחתת הירידה הקוגניטיבית. פתרון פוטנציאלי לירידה הוא מחקר מתמשך על התערבויות פרוביוטיות המשקמות את הומאוסטזיס של המעי ומפחיתות את הסבירות לאירועים דלקתיים התורמים לניוון עצבי. הסקירה מציגה גם מחקרים שפרוביוטיקה, התערבויות תזונתיות ומטבוליטים מיקרוביאליים הראו פוטנציאל לשנות את תפקוד המוח וההתנהגות, דבר המצביע על אסטרטגיות חדשות לניהול מצבים כמו דיכאון, חרדה ומחלות ניווניות.
   מחקר עתידי צריך להתמקד בהבהרת פרטים בנוגע לזנים ולמטבוליטים המיקרוביאליים הספציפיים המעורבים באיתות GBA.
   ___________

הבעיה הגדולה ביותר עם אלצהיימר ודמנציה היא העובדה שכשאנשים מאובחנים עם המחלה זה כבר 10-20 שנים מאוחר מדי ולהחזיר את המצב אחורה הוא הרבה יותר קשה ולכן כמו בכל המחלות הכרוניות הכי חשוב זה לשמור על החיידקים הטובים.

כמו כן אנשים שחווים בעיות רבות של מעיים כמו מעי רגיז או דלקות אחרות יכולים להעזר גם בצומות שעושות סוג של ריסטארט לחיידקי המעי וכך ניתן לשקם מחדש את המיקרוביום ליותר מועיל. בזמן הצום מוגבר גם תהליך שנקרא אוטופאגיה (תהליך ניקוי אברונים פגומים, ועידוד ריבוי תאים חדשים ובריאים דרך תאי הגזע) וכך המעיים מתנקים גם מאותם חלבונים מעודדי דלקת.

דרך נוספת לשפר את היחס של החיידקים המועילים היא תוספת של פרוביוטיקה.

1. בשנת 2016 פורסם מחקר מבוקר כפל סמיות בכתב העת Frontier שהראה שיפור קוגנטיבי רב אחרי 12 שבועות. במחקר הזה בקבוצת הפרוביוטיקה היו גם שינויים מטבוליים מועילים, כולל ירידה ברמות טריגליצרידים, ליפופרוטאין וחלבון תגובתי C, שהוא מדד לדלקת, וכן סמנים מופחתים לעמידות לאינסולין.
2. מחקר מסוג מטא-אנליזה מפברואר 20 בג'ורנל AGING הראה גם הוא שתיסוף של פרוביוטיקה עשוי למנוע וגם לטפל במחלת אלצהיימר (AD) על ידי ויסות התהליך הדלקתי והורדת הסטרס החמצוני שמשפיע לרעה על תהליכי ההזדקנות.
3. מאמר סקירה מדצמבר 20 בג'ורנל Frontiers in Bioengineering and Biotechnology שמצביע על כך שלפרוביוטיקה, פרה-ביוטיקה או סינביוטיקה יש פוטנציאל כתרופות מניעתיות ביולוגיות חדשות בטיפול ב-AD, בשל תכונותיהן האנטי-דלקתיות ונוגדות החמצון, יכולתן לשפר את הקוגניציה והפעילות המטבולית, כמו גם היכולת שלהן לייצר מטבוליטים חיוניים למניעת חדירות מחסום המעי והמוח.
4. מדענים מאוניברסיטת Jiangnan בסין ערכו סקירה שיטתית (8 מחקרים) ומטה-אנליזה (7 מחקרים) על השפעת פרוביוטיקה במקרים של התחלת דמנציה (MCI). הצוות חקר מספר מאגרי מידע עבור מחקרים שפורסמו בין 1984 לתחילת 2021 והממצאים שלהם פורסמו ביולי 21 בכתב העת Foods.
   תפקוד קוגניטיבי היה התוצאה העיקרית של כל המחקרים, שנמדד על ידי ציון מיני-מנטלי מצב בדיקה (MMSE). תוצאות משניות כללו מצב תזונתי, סמנים ביולוגיים של דלקת, פרופילים מטבוליים ולחץ חמצוני.
   מספר הזנים הפרוביוטיים שניתנו, המינון שלהם ומשך הטיפול שיחקו תפקיד במידת השיפור הקוגניטיבי.
   תוספת פרוביוטיקה שינתה גם את המבנה וההרכב של מיקרוביוטה צואה אצל אנשים עם אלצהיימר.
   המחברים סיכמו שבהשוואה לפלסבו או התערבויות בקרה, תוספת פרוביוטיקה משפר את התפקוד הקוגניטיבי, במיוחד אצל אנשים עם MCI.
5. מאמר מספטמבר 21 בג'ורנל Neural regeneration research שמציע לשקול ברצינות לשנות את המיקרופלורה של המעי עם פרו-ו/או פרה-ביוטיקה כדי להשיג השפעות מועילות במניעה ובטיפול של AD.
6. מאמר סקירה מדצמבר 21 בג'ורנל Nutrients שמציג מחקרים רבים המבוססים על ראיות על תפקידה של פרוביוטיקה בהקלה על התקדמות AD. והמלצה שכדאי להטמיע פרוביוטיקה כחלק מהטיפול.
7. מאמר מדצמבר 21 בג'ורנל Translational neuroscience שמראה קורלציה בין דיסביוזיס מעי עם סמנים ביולוגיים שונים של AD, ומציע לתקן זאת באמצעות תוספת פרוביוטיקה.
8. מחקר מבוקר דאבל בליינד, פלציבו שפורסם בדצמבר 22 בג'ורנל Nutriens avrtv הראה שתיסוף של חיידק Bifidobacterium longum יכול לשפר את התפקוד הקוגניטיבי ויש לו השפעה רגולטורית מועילה על המיקרוביוטה של המעיים אצל קשישים בריאים. המחקר הזה מספק כמה ראיות התומכות בפרוביוטיקה כאסטרטגיה חלופית לקידום ההזדקנות הקוגניטיבית ולקידום הזדקנות בריאה.
9. בניסוי אקראי מבוקר, כפול סמיות שפורסם בדצמבר 23 בכתב העת Nutrients אלה שקיבלו פרוביוטיקה שהכילה  B. longum, B. breve, B. animalis, B. bifidum ו- L. plantarum נמצא שיפור ביטוי גורם נוירוטרופי מוחי (BDNF) שמעודד גדילה של עצבים מסויימים שקשורים גם לקוגניציה וזיכרון.
10. סקירה שיטתית מינואר 25 בכתב העת Nutrient, בחנה את ההשפעה של מתן Bifidobacterium infantis ,Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, לבד או בשילוב בטיפול של מחלות נוירודגנרטיביות כולל מחלת אלצהיימר ופרקינסון.
    הנתונים מצביעים על כך שלפרוביוטיקה המכילה חיידקים אלה עשויה לשפר תסמינים נוירו-פסיכיאטריים, לשפר תפקודים קוגניטיביים ולהפחית דלקת עצבית וסמני עקה חמצונית. באופן ספציפי, מתן זני Bifidobacterium אלה היה קשור לשיפורים בזיכרון, בהתמצאות במרחב וביכולות הלמידה, לצד ירידה ברמות החרדה ותפקוד מוטורי משופר. ממצאים אלה תומכים בהשערה כי התערבויות פרוביוטיות ממוקדות יכולות לווסת באופן חיובי את אינטראקציות המעי-מוח, ומציעה אפקט נוירו-פרוטקטיבי המעכב את התקדמותן של מחלות ניווניות. לכן, שילוב פרוביוטיקה אלה בפרוטוקולים טיפוליים מהווה דרך מבטיחה לשיפור איכות החיים של אנשים הסובלים ממצבים כמו אלצהיימר ופרקינסון.

מוזמנים להזין דוא"ל למטה כדי להתעדכן ראשונים