האם חומצות המרה חשובות לתפקוד תקין של מערכת החיסון ומה תפקיד המיקרוביום?

2 מחקרים מהרווארד האחד פורסם בנובמבר 2019 והשני בדצמבר 2019 בכתב העת הרפואי Nature מראים שחומצות המרה חשובות למערכת החיסון. חומצות מרה – מיקרוביום – תאי T

המחקר הראשון הראה שאחרי שחומצות המרה עושות את עבודתם הקשורה לעיכול שומנים הם ממשיכים לזרום במעי שם החיידקים מתמירים אותם למטבוליטים אחרים שנקלטים על ידי תאי T רגולטוריים ותאי T מסייעים והם מייצרים ציטוקינים שמפעילים את תאי הדם הלבנים שקשורים להרס ופירוק או בליעת המזהם.
תאי ה-T הם אלה שאחראיים על תהליך היווצרות הדלקת וגם על סיומו כאשר המזהם נוטרל ולכן חשיבותם הרבה במניעת מחלות אוטואימוניות.

המחקר השני התמקד בתאי ה-T הרגולטוריים שמופיעים במעיים בעקבות מגע עם המיקרוביום ולא מהתימוס שם רוב תאי T נוצרים.
הניסוי שערכו הדגים שחיידקי המעים והרכב התזונה פועלים כ"קונצרט" בשינויים של חומצות המרה ובכך משפיעים על רמות הנוכחות של T רגולטוריים (Tregs). וכמו כן שחלה ירידה בכמותם כאשר היו רמות נמוכות של חומצות מרה מצב שידוע כגורם סיכון למחלות אוטואימוניות של המעי (קרוהן, קוליטיס).
במחקר הם הוכיחו שכדי שאותם תאי T יתרבו חייב להיות שילוב של תזונה עשירה ומיקרוביום בריא. כל מצב אחר שבו אחד מהם לא היה תקין – רמות תאי ה-T היו נמוכות, התגובה החיסונית לא היתה יעילה והמרקרים של דלקת עלו ולא היה מה שיאזן אותה = מחלות אוטואימוניות…

*** תוספת אפריל 20
מחקר מאפריל 2020 פורסם בכתב העת Nature מראה שחלק ממיצי המרה שמגיעים לחיידקי המעיים הופכים למטבוליטים שמפעילים:
1. תאים דנדריטיים , שהם חלק ממערכת החיסון המולדת שתפקידם העיקרי הוא בליעה של אנטיגנים והצגתם לתאי T מסוג לימפוציטים והם קריטיים בתהליך הלמידה והזיכרון של מערכת החיסון הלומדת. תאים אלו נמצאים בעור, בריאות ובמערכת העיכול והם מהראשונים שבאים במגע עם גורמים זרים.
2. תא T רגולטורי שהוא תת קבוצה וחשיבותה היא דווקא מהצד השני שמונע מהגוף לתקוף את עצמו, כלומר במניעת היווצרות של מחלות אוטואימוניות…
כאשר הגוף נמצא תחת התקפה מיקרוביאלית מערכת החיסון מופעלת ופעילותם של תאי T רגולטוריים מנוטרלת. עם חיסול האיום המיקרוביאלי מופעלים התאים הרגולטוריים ומונעים פגיעה בגוף..
https://medicalxpress.com/news/2020-04-reveals-bile-metabolite-gut-microbes.html

*** תוספת מרץ 22
שני מחקרים. אחד שפורסם במרץ 22 בג'ורנל Nature ואחד שפורסם בספטמבר 21 בג'ורנל Cell Host & Microbe מוסיפים בהירות נוספת לתצפיות הראשוניות. מלחי המרה הממיסים שומן וויטמינים מסוימים הם גם שחקנים חשובים בחסינות המעיים ובדלקות, מכיוון שהם מווסתים את הפעילות של תאי חיסון מרכזיים הקשורים למגוון מצבי מעי דלקתיים, כגון קוליטיס כיבית ומחלת קרוהן.
המחקרים מזהים שלושה מטבוליטים של חומצת מרה וחיידקי המעי האנושיים השופעים Bacteroidetes המייצרים מולקולות isoallolithocholic acid (isoalloLCA) המשפיעות על פעילותם של תאי חיסון מווסתי דלקת. כולל התמיינות של תאי CD4+ T לתתי תאי T רגולטורים אנטי דלקתיים (Treg cells).
הממצאים, המבוססים על ניסויים בעכברים ודגימות צואה אנושיות, חושפים את זהותם של שלושה שחקנים מיקרוביאליים קריטיים במפל זה ואת הגנים החיידקיים המווסתים את שינוי חומצת המרה. יתר על כן, הם מראים שלדגימות מעיים מחולים עם מצבים כמו קוליטיס כיבית או מחלת קרוהן יש רמות נמוכות באופן ניכר הן של המולקולות האנטי דלקתיות והן של הגנים החיידקיים האחראים לייצור שלהן. כלומר חוסר של חיידקים אלה מונעים את ההתמיינות לתאי T רגולטוריים וכך הדלקת נשארת.

*** תוספת אפריל 25
חיידקי המעי יכולים להפוך חומצות מרה למטבוליטים רבי עוצמה המחזקים את החסינות נגד סרטן על ידי חסימת איתות אנדרוגנים, כך עולה ממחקר פרה-קליני בראשות חוקרי Weill Cornell Medicine. המחקר פורסם באפריל 25 בכתב העת Cell.

הופתעתי מאוד מהממצאים שלנו. ככל הידוע לי, איש לא גילה בעבר מולקולות כמו חומצות מרה אלו שיכולות לתקשר עם קולטן האנדרוגן בצורה זו". ד"ר Chun-Jun Guo

החוקרים מסבירים שחומצות מרה ראשוניות מיוצרות על ידי הכבד ומשתחררות למעי, שם קבוצות מגוונות של חיידקים פועלות יחד כדי לשנות את המבנים הכימיים שלהן. הם חשדו כי שינויים מיקרוביאליים אלה במעיים עשויים להשפיע על האופן שבו חומצות מרה מתפקדות ומקיימות אינטראקציה עם מסלולי איתות אנושיים. כדי לבחון רעיון זה, הם יצאו לחקור את מלוא היקף השינויים החיידקיים בחומצות מרה ולהבין כיצד שינויים אלה משפיעים על תפקידיהם הביולוגיים.
התברר כי לחיידקי מעיים יש פוטנציאל יוצא דופן להמיר חומצות מרה. החוקרים גילו יותר מחמישים מולקולות שונות של חומצות מרה שעברו שינוי על ידי המיקרוביום – שרבות מהן מעולם לא זוהו קודם לכן. מבנים אלה, חושבים החוקרים, עשויים לפתוח את הדלת לתובנות ביולוגיות חדשות – במיוחד באופן שבו הן מקיימות אינטראקציה עם קולטנים אנושיים שחשים חומצות מרה.

בהתחשב בכך שחומצות מרה חולקות את אותו עמוד שדרה סטרואידי כמו הורמוני מין כמו טסטוסטרון ואסטרוגן, הדמיון המבני העלה שאלה מסקרנת עבור החוקרים. הם תהו האם חומצות מרה אלו, שעברו שינוי מיקרוביאלי, יכולות גם לקיים אינטראקציה עם קולטני הורמוני מין בגוף?

באופן מפתיע, התשובה נראית חיובית. כאשר החוקרים בדקו את 56 חומצות המרה שעברו שינוי שגילו, הם מצאו אחת שמעכבת את קולטן האנדרוגן – מולקולה שמקיימת אינטראקציה עם הורמוני מין כדי לווסת היבטים רבים של התפתחות אנושית. כאשר הם בדקו 44 חומצות מרה נוספות שעברו שינוי מיקרוביאלי שאופיינו בעבר, הצוות מצא שלוש נוספות הפועלות באופן דומה. ממצא בלתי צפוי זה העלה שאלות חדשות בור הצוות: אילו תאים ספציפיים הושפעו מחומצות המרה שעברו שינוי – ואילו תפקודים ביולוגיים מולקולות שעברו שינוי עשויות להשפיע עליהן.

אז בנוסף לתפקידו בהתפתחות, קולטן האנדרוגן נמצא גם בתאי חיסון מסוימים, כולל תאי T ציטוטוקסיים מסוג CD8. החוקרים מציינים שמחקרים קודמים הראו שחסימת קולטן זה יכולה לשפר את יכולת תאי חיסון אלה להילחם בגידולים. אז הם תהו האם חומצות המרה יכולות לשכפל השפעה זו על ידי קשירה ונטרול של קולטן האנדרוגן. כדי לבחון את הרעיון, הם טיפלו בעכברים עם סרטן שלפוחית ​​השתן באמצעות תרכובות אלה – וצפו בתגובה אנטי-גידולית חזקה. ניתוח נוסף גילה שחומצות המרה שעברו שינוי הגבירו באופן ספציפי את פעילותם של תאי T – תאי החיסון המצוידים בצורה הטובה ביותר להרוג סרטן.

"מחקר זה מדגיש את השותפות העמוקה והמתפתחת בין המארח האנושי למיקרוביוטה של ​​המעיים שלו, ומדגיש את החשיבות של שילוב פעילות מיקרוביאלית בתכנון טיפולים עתידיים לסרטן. זה גם מדגים את כוחו של שיתוף פעולה רב-תחומי בקידום מדע המיקרוביום לקראת הבנה מולקולרית עמוקה יותר של אינטראקציות בין מארח למיקרוב"

תגלית זו פותחת גם אפשרויות חדשות להגברת התגובה החיסונית להרג גידולים. גישות אפשריות יכולות לכלול החדרת חיידקי מעיים ממוקדים לחולי סרטן לפני הטיפול, או מתן ישיר של חומצות מרה נוגדות סרטן כחלק מהטיפול, הציעו החוקרים. למרות שתרכובות אלו עדיין צריכות להיבדק בבני אדם, הצוות אופטימי שחומצות מרה יוכלו בסופו של דבר להפוך למרכיב מפתח בטיפולים יעילים לסרטן – במיוחד בשילוב עם טיפולים קיימים להשפעה חזקה יותר.

יחד עם כל האמור. החוקרים חושבים שיש עוד שאלות פתוחות. לדוגמה, כיצד עשויה תזונה – אשר ידועה כמשפיעה על הרכב המיקרוביום – להשפיע על ייצור חומצות מרה אלו? ומעבר לתכונותיהן נוגדות הסרטן, אילו השפעות פיזיולוגיות עשויות להיות לחומצות מרה חוסמות קולטני אנדרוגן אלו אצל אנשים בריאים?

הצוות מתמקד כעת בבקרה מדויקת על הסינתזה והשחרור של מולקולות מועילות אלו באמצעות טכניקות מתקדמות להנדסה גנטית של חיידקי קומנסליים במעיים, במטרה להבין את ההשפעה הפיזיולוגית הרחבה יותר על הפונדקאי, הנגרמת על ידי חומצות מרה חוסמות אנדרוגן אלו, שמקורן במיקרוביום.
https://news.weill.cornell.edu/news/2025/04/gut-microbes-release-cancer-fighting-bile-acids-that-block-hormone-signals

ראו גם: "הדיאלוג שבין חיידקי המעי לייצור מלחי מרה".

שוב רואים כמה חשוב לשמור על המיקרוביום שלנו בריא ומגוון ובמקרה זה לחיזוק מערכת החיסון ומניעת מחלות אוטואימוניות!

כדי להתעדכן ראשונים מוזמנים להזין דוא"ל למטה