חנקן חמצני (NO) – חשיבות בריאותית ומידעים חדשים

פרס נובל לשנת 1998 הוענק למדענים Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro ול Ferid Murad, על התגלית שתחמוצת החנקן (NO) הינה מולקולת איתות במערכת הלב וכלי הדם. עם זאת אחרי סקירה היסטורית נמצא שיותר מ-20,000 מאמרים אישרו דווקא את הבכורה של ד"ר Salvador Moncada בגילוי שתאי האנדותל הם שמשחררים את תחמוצת החנקן ובחשיפת דרכו המטבולית^[1].
בהמשך הובן ש NO עושה זאת על ידי הרחבת כלי הדם והרפיית השרירים הפנימיים של כלי הדם, דבר הגורם להם להתרחב ולהגביר את מחזור הדם. כמו גם איפשור לחומרים מזינים ולחמצן לעבור לכל חלק בגוף ביעילות. למעשה, כאשר יכולת הגוף מוגבלת בייצור תחמוצת חנקן יש נטיה לפתח יותר מחלות לב, סוכרת ואימפוטנציה^[2][3][4]. בהמשך בחנו ומצאו שלתחמוצת החנקן יש גם חשיבות בהתאוששות של שרירים לאחר פעילות גופנית^[5][6][7].

בתקופת הקורונה שיתפתי את המאמר: "חנקן חמצני (NO) יכול למנוע סיבוכים ריאתיים המשויכים לוירוסים וכן פגיעה בכלי הדם, הלב והמוח."

במאמר שפורסם במהדורת מרץ 24 בכתב העת Medicine Plus מציגים החוקרים את החשיבות של החנקן החמצני בהומאסטזיס של כל מערכות הגוף – תהליך שיווי משקל דינמי של ויסות עצמי באמצעות מנגנונים פיזיולוגיים ולולאות משוב שונות התלויות באורח החיים ובחשיפה לשינויים סביבתיים.
כאשר הגוף נמצא בסטרס גדול הוא דורש עתודות לתמיכה בהומאוסטזיס, והחנקות הנמצאות במזון חיוניות גם לגיוס העתודות.
החוקרים מתחילים בהסבר שיש שתי דרכים עיקריות להיווצרות חנקן חמצני:

• אנדוגני -המסונתז על ידי מסלול הארגינין ומווסת על ידי אנזים תחמוצת החנקן סינתאז (NOS).
• אקסוגני – צריכה תזונתית במיוחד עלים ירוקים^[8][9][10] כמו מנגולד, סלרי, חסה, תרד, אורוגולה, ירקות אחרים כמו סלק^[11][12].

הומאוסטזיס מיקרוביום

החוקרים מסבירים שמבחינת חילוף החומרים, החנקה הנבלעת מהמזון נספגת במהירות במערכת העיכול, וניתן לזהות את תכולת החנקה בדם תוך 15 דקות, ואת שיאה תוך חצי שעה. רוב החנקה הנספגת לדם מופרשת דרך השתן. כ-25% ממנה נספג בבלוטות הרוק ומופרש לחלל הפה. לכן ריכוז החנקות של הרוק יכול להגיע פי 10-20 מהריכוז שבדם ולאחר מכן הוא מומר ניטריט על ידי המיקרוביום שבחלל הפה, ואלה נספגים במערכת העיכול ומייצרים חנקה ו-NO באמצעות תגובות חיזור בדם וברקמות. וזו הסיבה שבמחלות פה כמו עששת, דלקת חניכיים והליטוזיס ניתן להשתמש בחנקות החוקרי םמוסיפים גם כחלק מטיפול במחלות מערכת העיכול כמו כיב קיבה, קוליטיס וכבד שומני לא אלכוהולי.

** זו גם אולי הסיבה מדוע שטיפות פה המכילות חומרים אנטיבקטריאליים יכולים לפגוע בפעילות זו^[13][14][15].

הומאוסטזיס מערכת חיסון – דלקות

כל זמן שהגוף בריא רמות הדלקת מווסתות על ידי משוב בין המזהם לתאים ולמיקרוביום באזור הזיהום. כאשר הדלקת היא כרונית מתחיל תהליך של הרס רקמות. החוקרים מציינים שיותר ויותר מחקרים הראו כי חנקות ממלאות תפקיד חיוני בשמירה על הומאוסטזיס דלקתי-אימוני. הם יכולים להפחית עקה חמצונית, להפחית תהליכים פרו-דלקתיים ונזק לאיברים ולשפר את תפקוד תאי מערכת החיסון וכלי הדם. הם מציגים מחקרים שהחנקן החמצני יכול לעכב ישירות את ההפעלה של נויטרופילים ומונוציטים ולהגביר את וויסות המסלולים דלקתיים למשל על ידיהגברת IL-10. באותו הזמן, NO יכול גם לשמש כנוגד חמצון לניקוי רדיקלים חופשיים אחרים ותגובתיים יותר.

הומאוסטזיס של אנרגיה – מטבוליזם

המיטוכונדריה היא החלק שמייצר אנרגיה מסוכר או שומן. ידוע שלתזונה חלק מהותי ביכולת הזו שכן אופיה יכול להפריע או להגביר את היכולות של המיטוכונדריה. כמו כן ידוע שלאופי המזון יש גם השפעות על יכולת הגוף לאזן סוכר בדם ומנגד ליצור מצב של תנגודת לאינסולין מה שבסופו של דבר גורם להשמנה וסוכרת.
החוקרים מציגים מחקרים שהראו שתזונה החסרה בחנקות במשך זמן רב מייצרת סדרה של הפרעות מטבוליות. לעומת זאת, שתוספי חנקות הוכיחו השפעות מועילות כגון יכולת פעילות גופנית מוגברת, השחמת תאי שומן לבנים, שחרור אינסולין והפחתת עקה חמצונית.

בהמשך המאמר החוקרים מציגים את יכולותיו לעזור במחלות שונות: מחלות פה, מערכת עיכול/מטבוליזם של שומן וסוכר, מחלות לב וכלי דם, פגיעות איאטרוגניות (טיפול רפואי, הקרנות, כימותרפיה, ניתוחים), סרטן וביצועים ספורטיביים.

אז הבנו שלתזונה חלק עיקרי בהעלאת רמות החנקות, אולם יש דברים נוספים שידוע שמעלים רמות של NO דרך תזונה:

• פירות וירקות שמכילים ויטמין סי יכולים לשפר את רמות NO על ידי הגדלת הזמינות הביולוגית שלו ומקסום ספיגתו בגוף^[16] ויכולים גם להגביר את רמות האנזים תחמוצת חנקן סינתאז (NOS), שמסייע בהמרה של NO מחומצת האמינו ל-ארגינין^[17][18]. גם שום^{[19][20][21][22]} ורימונים^[23] עושים אותו דבר.
• קקאו עשיר בפלבנולים שיכולים לסייע בביסוס רמות אופטימליות של תחמוצת החנקן^[24][25].
• אגוזים וזרעים שמכילים חומצת אמינו ל-ארגינין^[26][27][28] מעלים רמות של NO.
• גם לאומגה 3^[29] השפעה על רמות NO.
• כאשר מסתכלים על הרשימה הזו ניתן להבין עוד מנגנון/סיבה שמזונות אלה מסייעים במניעת מחלות לב וכלי דם, איזון לחץ דם ועוד.

ממצאים חדשים

חוקרים ממכון קרולינסקה שבשוודיה מציגים עיקרון חדשני המאתגר את ההשערה זוכת פרס נובל לפיה החומר מאותת בצורתו הגזי. הממצאים שלהם פורסמו בספטמבר 23 בכתב העת Nature Chemical Biology.
החוקרים מסבירים שאחד מתפקידי NO הוא ליזום מפל איתות הגורם להרפיית השרירים החלקים של כלי הדם, ובכך להרחיב את כלי הדם ולהוריד את לחץ הדם. זו גם הסיבה שתרופה ניטרוגליצרין המשחררת NO, הפכה לטיפול נפוץ באנגינה (תעוקת לב).
(*** לידע הכללי, ניטרוגליצרין הוא חומר נפץ על בסיסו יצרו את הדינמיט[1] ***).
עם זאת, חושבים החוקרים שהתוצאות המוצגות כעת מצביעות באופן מפתיע על כך שלא מולקולת ה-NO כשלעצמה היא הפעילה באינטראקציה הכימית הזו. ומוסיפים, שזה קצת שנוי במחלוקת, ואולי משהו המשנה פרדיגמה בתחום.
החוקרים מסבירים שה-NO נוצר באנדותל, הרקמה המהווה את הציפוי הפנימי של כלי הדם. במשך כמעט 40 שנה, ההשערה הייתה כי לאחר מכן הוא מתפזר כגז, ומתפשט באקראי עד שהוא נתקל באנזים בשם guanylyl cyclase בשריר החלק של כלי הדם, עליו נרגע הכלי. זהו מסע על פני מרחק של פחות ממילימטר, אך זוהי דרך ארוכה עבור מולקולה. "קשה להאמין שזה יכול לעבוד, מכיוון ש-NO הוא כל כך תגובתי והפכפך שאולי יהיו לו בעיות לשרוד את המסע הזה", אמר פרופסור Jon Lundberg מומחה NO וחוקר ראשי במחקר הנוכחי. הוא מוסיף שמכיוון שקשה להדגים נוכחות של NO חופשי בתאים, מנגנון האיתות בפועל כבר מזמן בגדר תעלומה.
לכן החוקרים בדקו את ההשערה ש-NO מתקשר עם קבוצת "heme", קומפלקס המקיף אטום ברזל בודד שנמצא בהמוגלובין וזמין באופן חופשי גם בתאי אנדותל. יחד הם יוצרים תרכובת חדשה ויציבה הרבה יותר: NO-ferroheme.
החוקרים מצאו ש-NO-ferroheme מרחיב באופן משמעותי את כלי הדם של עכברים וחולדות, וכי בניסויים מבוקרים הוא מפעיל ישירות את האנזים Guanylate cyclase ובכך פועל כחומר אות במפל האותות.
הדבר הבא שהם הולכים לעשות הוא לראות שה-NO-ferroheme האנדוגני שנוצר בתאי האנדותל הוא באמת חומר איתות אמיתי ולברר איך בדיוק הוא מסונתז בגוף.
https://news.ki.se/researchers-present-novel-principle-for-nitric-oxide-mediated-signalling-in-blood-vessels

כמובן שהמטרה הסופית היא הגעה לכדי תרופה לטיפול במחלות לב וכלי דם.

חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטאות Maryland ו- Wake Forest הכריזו גם הם על חלק חשוב חסר בפאזל בנוגע לתחמוצת החנקן, במחקרם שפורסם גם הוא בספטמבר 23 בכתב העת  Nature Chemical Biology.
המחקר שלהם מצא כי התרכובת "heme", הנמצאת במחזור הדם (המוגלובין) נקשרת ל-NO ומעבירה אותו למערכת כלי הדם. מה שמאפשר ל-NO לווסת את זרימת הדם, לחץ הדם, היווצרות קרישי דם וכנראה תהליכי איתות אחרים המעורבים בריפוי כלי דם פגומים.
הצוות בדק את הכימיה והקינטיקה של האופן שבו נוצר NO-ferroheme מבחינה פיזיולוגית במבחנה, ולאחר מכן הדגימו במודל של בעלי חיים כיצד NO-ferroheme הרחיב את כלי הדם לאחר ההזרקה ובכך סייע להפחית לחץ דם, מה שמספק עדות חזקה להשערה שלהם (ושל החוקרים שמקודם).
בניסוי עצמו הם ערבבו ferric heme (צורה מחומצנת של התרכובת שעלולה לגרום לנזק תאי) עם NO ועם נוגד החמצון גלוטתיון כדי לראות כיצד הם יגיבו במעבדה.
הם מצאו כי בנוכחות גלוטתיון, NO מגיב במהירות על ידי קשירה מהירה ל-heme, ויוצר תרכובת heme יציבה בשם NO-ferroheme.

לאחר מכן החליט הצוות לבדוק את ההשפעות של תרכובת זו על שני מאפיינים של NO: כמרחיב כלי דם וכווסת של צבירה של טסיות דם (הגורם להיווצרות קרישי דם). כאשר עכברים קיבלו עירוי NO-ferroheme, לתרכובת היו השפעות הרחבת כלי הדם, הגברת זרימת הדם בעורקים והורדת לחץ הדם. יתר על כן, NO-ferroheme עיכב אגרגציה (הצטברות) של טסיות דם בדגימות טסיות דם אנושיות.
"ייצוב ה-NO על ידי יצירת NO-ferroheme מאפשר לו להתפזר על פני מרחקים, כמעט כמו צלחת מעופפת כימית, כדי להיקשר ישירות לאנזימי מטרה השולטים בזרימת הדם ולהפעילו", אמרו החוקרים. ה-NO-ferroheme יכול גם להיקשר לאלבומין, שהוא החלבון השכיח ביותר בדם שלנו.
החוקרים משערים שניתן לפתח את NO-ferroheme-albumin כתרופה למיקוד במצבי מחלה שונים שבהם ה-NO פגום כמו יתר לחץ דם ריאתי, סוכרת והשמנת יתר.
החוקרים מוסיפים שאחד הדברים המפתיעים ביותר שיצאו מהמחקר היה תפקידו של הגלוטתיון; הן בכימיה החדשנית ביצירת ה-NO ferroheme והן בהשפעותיו הבריאותיות, שגם הן לא מלאות עדין ויש עוד הרבה עבודה.
https://www.medschool.umaryland.edu/news/2023/UMSOM-Researchers-Identify-Important-New-Signaling-Molecule-Involved-in-Vascular-Health.html

אני כמובן לא ממתין לשום תרופה אם כי לא אפסול את הרעיון אצל אנשים שכלי הדם שלהם כבר פגועים מאוד.
כל המחקרים המוצגים כאן מראים למעשה את המנגנון כדי שזה יקרה: התזונה ורכיבי התזונה שהצגתי למעלה, העלאת הרמות של גלוטתיון ובמידה ורמות ההמוגלובין נמוכות, יש להעלות גם אותן בדרך כלל עם מוצרים המכילים ברזל וכלורופיל למשל, תרד, ספירולינה, מנגולד. ומה שיפה הוא שהם גם מכילים את החנקות וגם מעלים רמות גלוטתיון.
ונא לא לשכוח את השמש – גם היא עושה זאת.

כדי להתעדכן ראשונים מוזמנים להזין דוא"ל למטה