מיקרוביום – אנזים BSH – תזונה פרהביוטית (FOS)

חיידקי המעים (מיקרוביום) ממלאים תפקיד מרכזי במניעת מחלות של מערכת החיסון (דלקות – פרקים, מעי, שתן ועוד), מחלות מטבוליות (סוכרת, השמנת יתר), מחלות כלי דם ולב וגם בדברים הקשורים למערכת העצבים/ המוח והנפש (GBA).

חומצות מרה ידועות כבר זמן רב כממלאות תפקיד בחילוף החומרים האנושי. חומצות המרה מסונתזות מכולסטרול בכבד ומעורבות בתהליכי עיכול, במיוחד בספיגת שומן.
החיידקים במעי מייצרים בין היתר אנזים (BSH-bile salt hydrolase), שעשוי להיות קשור לרבים מההשפעות המועילות שלהם. אם זה במטבוליזם של שומנים ואם זה בקשר לוויסות מערכת החיסונית ועוד^[1].

עד כה הדרך היחידה למדוד את הימצאות האנזים הזה היה דרך בדיקות צואה, כאשר חסרונה של הבדיקה הוא אין היכולת לדעת באילו חלקים במעי יש אותו ובאילו אין. צוות חוקרים בין לאומי פיתח בדיקה כימית לא פולשנית המודדת את פעילות האנזים לכל אורך המעיים. בכמוסה יש תרכובת טבעית הנקראת לוציפרין, הפולטת אור בנוכחות חמצן בדומה למנגנון הקיים בגחליליות. הם תכננו את הכמוסה כך שרק האנזים BSH יוכל לשחרר את מולקולת הלוציפרין, כלומר היכן שיש "תאורה" יש אנזים. החוקרים פרסמו את ממצאיהם בפברואר 21 בג'ורנל Science Advances
הכלי הזה עשוי למלא שלוש פונקציות עיקריות:

• ניבוי המצב הקליני של מחלות מעי דלקתיות, כמו מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית.
• הבנה לגבי יעילות של תוספי פרוביוטיקה.
• מציאת מזונות או תוספים פרהביוטיים שיעלו את רמות האנזים

חשוב לי לציין שגם באספקט הזה של האנזים, ידוע שלאנטיביוטיקה ההשלכות הגדולות ביותר, כפי המוצג לדוגמה במאמר הזה: "ראיות הולכות וגדלות מראות כי ההשפעה המעודדת גדילה של מקדמי גדילה אנטיביוטיים (AGPs) קשורה באופן הדוק לפעילות מופחתת של הידרולאז מלחי מרה (BSH, EC 3.5.1.24), אנזים המיוצר עלידי חיידקי מעיים, בעל השפעה שלילית על עיכול שומן במאכסן ועל קצירת אנרגיה.
Bile salt hydrolases: Structure and function, substrate preference, and inhibitor development

הקשר לסיבים תזונתיים

החוקרים מציגים גם בדיקה בעכברים, לגבי יכולתם של תוספים פרה-ביוטיים מסוגים שונים כמו אינולין ופרוקטו אוליגו סכרידים (FOS), סיבים טבעיים הנמצאים בפירות וירקות אגוזים ושקדים, שלא עברו תהליכי עיבוד, ביכולת שלהם להגביר את רמות האנזים BSH. הם גילו כי אינולין לא גרם לשינוי משמעותי, אך ה- FOS הכפיל את הרמות הללו.
יש הרבה מאוד תוספי פרוביוטיקה המכילים FOS או פשוט ניתן להוסיף יותר פירות וירקות עם הקליפה.

החוקרים למעשה מראים לראשונה, כי סוג מסוים של פרה-ביוטיקה לבדם מסוגלים להגדיל את הפעילות BSH של מיקרוביום המעיים, שמפחיתים רמות דלקת, כולסטרול בדם, מגנים מפני סרטן המעי הגס ודלקות בדרכי השתן.
https://showme.missouri.edu/2021/probiotics-or-prebiotics-exploring-the-complex-world-of-gut-health/

*** תוספת פברואר 24
במשך רוב המאה, מדענים האמינו שזהו הסוף של סיפור חומצת המרה. ההתקדמות הטכנולוגית האחרונה, לעומת זאת, הובילה להבנה טובה יותר של המקורות של חומצות מרה, כמו גם הקשרים הכימיים שלהן לאורגניזמים במיקרוביום המעי ולמארח שלהם. תוך פריסת חלק מהטכנולוגיות הללו, צוות בראשות חוקרי Penn State חשף את המנגנון שבאמצעותו חיידקים מייצרים מגוון רחב של מינים חדשים של חומצות מרה, שתפקידיהם עדיין לא ברורים.
החוקרים, שפרסמו את תוצאותיהם בפברואר 24 בכתב העת Nature, זיהו תפקיד חדש לאנזים BSH. האנזים משנה חומצות מרה שנוצרו על ידי אדם ועכבר ומשנה את תצורותיהן על ידי, למשל, הוספת חומצות אמינו, מה שמוביל למולקולות חדשות הידועות כ-bacteria bile acid amidates, או BBAA. הצוות גם הראה, בפעם הראשונה, כי BBAA אלה נוצרים בבני אדם בלידה, במקביל להקמת המיקרוביום של המעי ביילודים.

"עכשיו אנחנו מגלים שהם יכולים לשמש מולקולות איתות בינינו לבין עמיתינו המיקרוביאליים. זה כמו רשת תקשורת בינינו לבין חיידקים, כשחומצות מרה הן השליח"

פרופ' Andrew Patterson לביוכימיה וביולוגיה, הסביר כי למאות – ואולי אלפי – מיני חומצות מרה חדשים שנוצרו על ידי חיידקים המייצרים BSH עשויים להיות תכונות איתות מרחיקות לכת. למשל יש "חוקרים שדיווחו על מציאת חומצות מרה במוח, בעור וברקמות אחרות, זה מצביע על כך שכנראה יש להם תפקיד רחב יותר מעבר רק לעזור לנו לצרוך שומן. לגלות מה יכול להיות התפקיד הזה היא שאלה שאנחנו עדיין מנסים לענות עליה, וזה מה שבאמת מרגש במחקר הזה".
למרות שהחוקרים אינם בטוחים לגבי ההשלכות ארוכות הטווח של המחקר שלהם, הם הצביעו על כך ש-BSH וחומצות מרה נקשרו עם מצבים בריאותיים רבים, כמו מחלות מעי דלקתיות, כמה סוגי סרטן והשמנת יתר. הבנת תפקידם והמנגנונים יכולה בסופו של דבר לעזור בטיפולים.

כדי לבחון את ההשערה שלהם ש-BSH מעורב ביצירת חומצות מרה, החוקרים נקטו במספר גישות. בניסויים מסוימים, הם השתמשו במעכב כדי לחסום את הפעילות החיידקית של BSH, ובאחרים, הם שינו חיידקים כדי להסיר את הגן המקודד ל-BSH. ואכן נמצא שבהיעדר BSH, לא היה ייצור של BBAA.
החוקרים גם בדקו דגימות צואה של תינוקות מהלידה ועד גיל 12 חודשים. הם מצאו שעלייה בחומצות מרה, כולל BBAA, הלכה בקנה אחד עם התיישבות של חיידקים המייצרים BSH במעיים של התינוקות. לטענת החוקרים, זו הפעם הראשונה שמדענים מחברים את ייצור BBAA עם חיידקים המבטאים BSH במהלך התפתחות תינוקות.
תוצאות מחקר זה מקבלות תוקף חזק יותר ומחזקות תוצאות של מחקר מקביל שנערך באוניברסיטת Michigan State ופורסם באותו גיליון של Nature. שם הצוות הראה שהאנזים BSH מייצר חומצות מרה ושיש לו גם פעילות הפוכה שמאפשרת לחיידקי המעי לייצר חומצות מרה משלהם בפעולה של "דימיון מולקולרי". הם מציינים שלמרות שצוותי המחקר לא עבדו יחד ישירות – והתייחסו לנושא מזוויות שונות – הם שיתפו מידע ושיתפו פעולה כדי לפרסם את המחקרים שלהם בו זמנית.
https://www.psu.edu/news/agricultural-sciences/story/new-role-bacterial-enzyme-gut-metabolism-revealed/
https://natsci.msu.edu/news/2024-02-bile-acid-breakthrough.aspx

"העובדה ששתי מעבדות עצמאיות ימצאו את אותה תשובה באמת מחזקת את המשמעות של הממצאים, שבמובנים מסוימים משפרים 100 שנות חשיבה בתחום"

*** תוספת מרץ 24
גם חוקרים מבית הספר לרוקחות ומדעי התרופות Skaggs שבאוניברסיטת סן דייגו מוסיפים למידע ההולך וגובר בין מיצי המרה – מיקרוביום. המחקר שלהם פורסם במרץ 24 בכתב העת Cell.
החוקרים מסבירים שחומצות המרה מקורן בכבד, מאוחסנות בכיס המרה ומשתחררות בסופו של דבר למעי, שם הן נפרסות כדי לסייע בעיכול לאחר הארוחה. החיידקים במעי ממירים את מיצי המרה למגוון עצום של מולקולות שונות הנקראות חומצות מרה משניות, אשר נוטות להיות קלות יותר לספיגה. עד כה, המגוון העשיר ומגוון הפונקציות של חומצות מרה משניות לא הוערכו מספיק.
החוקרים מציינים שבהתחלת הדרך היה ידוע על כמה מאות חומצות מרה והיום יודעים על עוד אלפים.
החוקרים חושבים שהשפעת חומצות המרה מתפשטת הרבה מעבר למערכת העיכול, וכך גם המחלות שניתן לטפל בהן – "רשימת המחלות הקשורות לחומצות מרה היא קילומטר ארוך".
על מנת לגלות את המולקולות הללו, החוקרים מינפו את המשאבים שלהם בשיתוף פעולה עם אוניברסיטת UC Riverside שאוסף ומרכז מידע על המטבוליטים שהמיקרוביום מייצר כדי ללמוד יותר על השפעתם על בריאות האדם והסביבה.

החוקרים מציינים שחומצות מרה הן מרכיב מרכזי בשפת המיקרוביום של המעי, ומציאת הסוגים החדשים הללו מרחיבה באופן קיצוני את אוצר המילים שלנו להבנת מה חיידקי המעי שלנו עושים וכיצד הם עושים זאת.
מוקדם יותר השנה, הצוות הציג כלי חדש שיכול להתאים באופן מיידי חיידקים למטבוליטים שהם מייצרים. המחקר הנוכחי הוא הראשון מבין מחקרים רבים שעשויים להשתמש בכלי עבור סוגים ספציפיים של מולקולות. בהמשך מקווים החוקרים לחקור את הפונקציות הספציפיות של חומצות המרה שהתגלו לאחרונה, וכן להשתמש בגישה שלהם על סוגים אחרים של ביומולקולות, כגון שומנים או סוגים אחרים של חומצות.
https://today.ucsd.edu/story/molecular-rosetta-stone-reveals-how-our-microbiome-talks-to-us

מוזמנים להזין דוא"ל למטה כדי להתעדכן ראשונים