מיקרוביום – אימונותרפיה וסרטן (מלנומה) – אנטיביוטיקה

אימונותרפיה היא שיטת טיפול לסרטן, אשר מסייעת למערכת החיסון של הגוף לזהות ולתקוף תאים סרטניים. כלומר מטרתה לרתום את מערכת החיסון של הגוף למלחמה בגידולים דרך ציטוקינים מעודדי פעילות חיסונית בניגוד לכימותרפיה שאמנם מיועדת לחיסול תאים סרטניים, אך פועלת על כל תאי הגוף.

בינואר 2020 הצגתי פוסט שמראה שלא כל מה שכתוב בכותרות של כתבות רפואיות בעיתונות, משקפות את מה שהמחקר אותו ציטטו – כותרות מטעות – החיסון או הוירוס. בכתבה הזו דיברו על טיפול אימונותרפי לסרטן בשילוב על וירוס השפעת (לא חיסון) והסרטן הצטמק ב-74% (הוירוס לבדו ידע לעשות זאת ב-40% – כל הכבוד וירוס!).

במרץ 20 הצגתי מאמר – הטיפול האימונותרפי או החיידק ששמו ביפידובקטריום ובו ראו שעכברים שקיבלו את הביפידובקטריום (חיידק נפוץ גם בתוספים) התגובה החיסונית בזמן הטיפול האימונותרפי עבדה והסרטן טופל, מה שלא ראו במצב של חסר של החיידק.

*** המיקרוביום ***

בגוף האדם (במיוחד במעיים) מעריכים שיש עשרות טריליונים (ויותר) של חיידקים והם יכולים להגיע עד 3% ממשקל הגוף.
כמו כן יש למעלה מ-1000 שרשראות שונות שידועות לאדם (אולי יש יותר)
וכמה יש בתוספים?
במקרה הגבוה 50 מיליארד (שהם פי 2000 פחות מבמעיים) ולרוב לא מכילים מגוון גדול של חיידקים.
ובתכשירים היותר מגוונים יש במקרה הטוב 12 זנים של שרשראות.

לפי האגודה האמריקנית לסרטן, מלנומה מהווה רק 1% ממקרי סרטן העור, אך היא גורמת למקרי מוות רבים מסרטן העור.
מלנומה היא סוג של סרטן המתפתח כאשר תאי העור המייצרים את הפיגמנט מלנין עוברים מוטציה ומתחילים להתחלק במהירות.
מלנומה יכולה להתפשט לאיברים מרוחקים, כגון העצם, הריאות, הכבד והמוח. כאשר תאי גידול נודדים לעצם (גרורות בעצמות), הם מעוררים ייצור יתר של תאים אוסטאוקלסטים הורסי עצם וכתוצאה מכך כאבי עצמות, שברים וסיבוכים אחרים.
ידוע כי תאי מערכת החיסון מווסתים את צמיחת תאי הגידול^[1]. תאי הרג טבעיים (NK)^[2] ותאי ם מסייעים (Th1)^[3] הם בין אלה המעורבים בתגובה החיסונית למלנומה. והם גם נמצאים בשפע במעיים, ומחקרים הראו שפעילותם מווסתת על ידי חיידקים ידידותיים^[4] כחלק מהמיקרוביום.

השפעת המיקרוביום על מערכת החיסון במגוון מנגנונים.

מחקר שפורסם באפריל 19 בג'ורנל הרפואי nature communication, מדבר על נפלאות החיידקים הטובים. אחד החוקרים הוא משלנו פרופסור ואימונולוג זאב רונאי.
החוקרים זיהו 11 זנים של חיידקי מעיים שיודעים לעזור למערכת החיסון להאט גידולי עור מסוג מלנומה (לא סרטן עור הנפוץ ביותר, אך נחשב לאחד המסוכנים, ממנו חוששים הכי הרבה רופאי העור). במנגנון שנקרא (unfolded protein response- UPR) ובתרגום חופשי "תגובה לחלבונים לא מקופלים" וזה בתרגום חופשי מצב בתוך התא שבו יש חוסר איזון בין החלבונים המקופלים ללא מקופלים שגורם לשינוי איטי בשחלוף התאים, שמוביל להיווצרות תאי סרטן מסוג מלנומה.
החוקרים לקחו עכברים שחסר להם חלבון RNF5 שהוא אחראי על קיפול החלבונים או עכברים שקיבלו אנטיביוטיקה וראו שהם איבדו את היכולת להלחם במלנומה. הם הוסיפו את אותם 11 זנים של חיידקי מעי לעכברים הללו והחלו לראות ירידה בכמות תאי המלנומה.

אמרנו אנטיביוטיקה?
עוד סיבה למה לא אנטיביוטיקה – מלנומה!

מחקר שפורסם בפברואר 2020 בג'ורנל הרפואי Cell Reports מראה גם את החשיבות של רכיבים פרהביוטיים בהקשר לסרטן המלנומה.
החוקרים בדקו את הקשר של מוצין ואינולין (סיב תזונתי הנמצא בפירות וירקות וניתן להשיג גם כתוסף תזונה) וסרטן מלנומה וראו שהם עוצרים את התפתחות המלנומה, ושהם גורמים לשינויים בהרכב החיידקים הטובים שיודעים להפעיל את תאי מערכת החיסון וספציפית כנגד תאי סרטן. כמו כן האינולין מוריד את התנגודת של תאי המלנומה להרס התא.

אם כן. מחקרים מספקים ראיות חזקות לכך שמיקרוביום של ​​מעי יכול להשפיע לטובה על חסינות נגד גידולים ולשפר את יעילות האימונותרפיה בטיפול בסוגי סרטן מסוימים, ובכל זאת, כיצד החיידקים הצליחו לעשות זאת נותרה תעלומה.
חוקרים ממכון Snyder למחלות כרוניות בבית הספר (Cumming School of Medicine (CSM גילו אילו חיידקי מעיים עוזרים למערכת החיסונית שלנו להילחם בגידולים סרטניים וכיצד הם עושים זאת. והם למעשה הבינו מדוע חלק גדול של הטיפולים האימונותרפיים בסרטן מלנומה, מעי ושלפוחית לא עבדו. כלומר זה שוב פעם לא הטיפול שקריטי להצלחה אלא המיקרוביום! את הממצאים הם פרסמו באוגוסט 2020 בג'ורנל הרפואי Science.
הם פשוט ראו שעכברים ללא אותם חיידקים מסוימים הטיפול לא הצליח ולאלה שכן נתנו אותם (מלאכותית) הטיפול הצליח.
אז זה הטיפול האימונותרפי או החיידקים?

אותם החיידקים מייצרים מולקולה קטנה, הנקראת אינוזין שמקיים אינטראקציה ישירה עם תאי T ויחד עם אימונותרפיה זה משפר את היעילות של אותו טיפול, ובמקרים מסוימים משמיד את כל תאי סרטן המעי הגס. לאחר מכן החוקרים אימתו את הממצאים הן בסרטן שלפוחית ​​השתן והן במלנומה.
https://www.ucalgary.ca/news/ucalgary-researchers-discover-microbiomes-role-attacking-cancerous-tumours

*** תוספת דצמבר 20
מחקר ישראלי מבית היוצר של בית החולים שיבא פורסם בדצמבר 20 בג'ורנל Science, בו הלכו צעד אחד קדימה והושתלו דגימות צואה של מטופלים ששרדו מלנומה בעשרה חולי מלנומה גרורתית שמחלתם עמידה לטיפול האימונותרפי. לאחר ההשתלה וחידוש הטיפול האימונותרפי, נמצא כי חולה אחד הגיב תגובה מלאה והמחלה אצלו אינה פעילה זה כשנתיים וחצי, ובשני חולים נוספים הושגה תגובה חלקית ממושכת. השילוב של המיקרוביום הצליח לעורר פעילות חיסונית וברמת הגידול.
המחקר ייחודי בכך שמודגם לראשונה בבני אדם שניתן לתכנת מחדש את מערכת החיסון בגוף החולה באמצעות החלפת חיידקי המעיים, ולהשיג תוצאה אונקולוגית טיפולית מרשימה. ההליך הטיפולי הוא פשוט, זול, זמין ובטוח, ועל כן בר-יישום בכל מקום בטווח מיידי. זיהוי הגורמים לתגובה החיסונית כנגד הגידול עשוי לאפשר פיתוח דור חדש של טיפולים בטוחים בסרטן.

*** תוספת דצמבר 21
על פי מחקר שפורסם בדצמבר 21 בג'ורנל Science שהובילו חוקרים ממרכז לחקר הסרטן במכון הלאומי לסרטן (NCI) ומרכז הסרטן של אוניברסיטת טקסס MD Anderson נמצא כי סיבים תזונתיים ופרוביוטיקה משפיעים על חיידקי מעיים ותגובות אימונותרפיה בחולי מלנומה.
דיאטה עשירה בסיבים הייתה קשורה לשיפור הישרדות ותגובה לאימונותרפיה, כך עולה מהתוצאות. השפעת המיקרוביום של המעי על התגובה הטיפולית הוכחה כעת בקבוצות אנושיות רבות ובמודלים פרה-קליניים.
הצוות ביצע מחקר תצפיתי שהחל בניתוח פרופילי המיקרוביום של המעי של 438 חולי מלנומה. רוב החולים הללו (87%) קיבלו טיפול חסימת נקודות חיסונית (ICB). כשהחלו בטיפול, המטופלים התבקשו למלא סקר אורח חיים של שימוש באנטיביוטיקה ופרוביוטיקה, וכן שאלון תזונתי.
בקרב אלו שמילאו את הסקר והשאלון, המחברים לא מצאו הבדל משמעותי בתוצאות בהישרדות ללא התקדמות עבור חולים שאכן נטלו פרוביוטיקה, לעומת אלו שלא. לאחר מכן הם ביקשו להעריך את ההשפעה של צריכת סיבים תזונתיים על התגובה ל-ICB. המטופלים עם צריכת סיבים מספקת היו בעלי שיפור בהישרדות בהשוואה לחולים עם צריכת סיבים לא מספקת.
היתרון הבולט ביותר נצפה עבור מטופלים שדיווחו על שילוב של צריכת סיבים גבוהה וללא שימוש בתוספי פרוביוטיקה.
עבודה נוספת במודלים פרה-קליניים תמכה בהשערת המחברים שסיבים תזונתיים ופרוביוטיקה מווסתים את המיקרוביום ושהחסינות נגד הגידול נפגעת בעכברים המקבלים דיאטה דלה בסיבים ובאלה שמקבלים פרוביוטיקה.
כלומר במחקר הספציפי הזה ראו שעדיף לחזק את המיקרוביום דרך תזונה עשירה בסיבים מאשר עם תוסף. כי אם נרצה ואם לאו, תוסף לעולם לא יכיל את מגוון כל החיידקים הטובים לכל הבעיות הקיימות.
גם לא רואים בתקציר באילו חיידקים השתמשו בפרוביוטיקה ואם היתה מגוונת מספיק ועם כמות טובה של חיידקים והאם הכילה את הביפידום שהזכרתי במחקר ממרץ 20.

לכל מי שמפקפק ביכולת של פרוביוטיקה לעזור לנו יכול להכנס לפוסט המרכז: "מיקרוביום בריא: כוחה של פרוביוטיקה (חיה או מומתת) ומזונות מותססים" ולמצוא מגוון גדול של מחקרים שמראים יכולות טיפוליות טובות. כך שזה מאוד אידיבידואלי למקרה ולאדם.

ולכן, עד היום שלכולם תהיה ההזדמנות להנות מהיכולות של המגוון החיידקי דרך כמוסות או מציאת אותו מזון מדויק שמעשיר דווקא את האוכלוסיה הזו ספציפית יש לשמור עליהם ממזהמים סביבתיים ולהזין אותם במזונות פרהביוטיים מגוונים.

*** תוספת פברואר 22
המחקר הגדול ביותר עד כה שפורסם בפברואר 22 בכתב העת Nature Medicine. אישר את הקשר בין המיקרוביום של המעי לבין התגובה לטיפול אימונותרפי בסרטן מלנומה. החוקרים מציינים שפחות מ-50% מהחולים מגיבים בצורה חיובית לאימונותרפיה למלנומה ושניתן לשנות את המיקרוביום, באמצעות שינויים תזונתיים, פרוביוטיקה מהדור הבא והשתלת צואה. כמו כן הבנת המאפיינים של המיקרוביום יכולה לאפשר לרופאים מטפלים לשנות את המיקרוביום של המטופל בהתאם לפני תחילת הטיפול.

המחקר הרכיב את הקוהורט הגדול ביותר של חולים עם מלנומה ודגימות של מיקרוביום המעי שלהם מחמישה מרכזים קליניים בבריטניה, הולנד וספרד.
החוקרים ביצעו מחקר מטאנומי רחב היקף – רצף של מיקרוביום המעי – כדי לחקור האם יש קשר בין ההרכב והתפקוד של המיקרוביום של המעי לתגובה לאימונותרפיה.

התוצאות אישרו קשר מורכב מכיוון שהוא מערב מיני חיידקים שונים בקבוצות חולים שונות. נראה שנוכחותם של שלושה סוגי חיידקים (Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. ו-Akkermansia muciniphila) קשורה לתגובה חיסונית טובה יותר.
ממצא נוסף היה שהמיקרוביום עצמו מושפע מאוד מגורמים הכוללים מצבו הבריאותי הכללי של המטופל, שימוש בתרופות לצרבת (PPI) ותזונה.
החוקרים מסכמים שמחקר זה מראה שסיכויי ההישרדות המבוססים על חיידקים בריאים כמעט הוכפלו בין תת-קבוצות. המטרה הסופית היא לזהות אילו תכונות ספציפיות של המיקרוביום משפיעות ישירות על היתרונות הקליניים של אימונותרפיה. לנצל את התכונות הללו בגישות חדשות מותאמות אישית לתמיכה באימונותרפיה בסרטן. אבל בינתיים, מחקר זה מדגיש את ההשפעה הפוטנציאלית של תזונה נכונה ובריאות מעיים על סיכויי ההישרדות בחולים שעוברים אימונותרפיה.
https://www.kcl.ac.uk/news/healthy-gut-microbiome-improves-success-of-cancer-treatment

*** תוספת ספטמבר 22
מחקר בראשות חוקרים מאוניברסיטת אמורי באטלנטה שופך אור על האופן שבו המיקרוביום של המעי מעכב את צמיחת הגידול (הגרורתי) בעצמות ומזהיר מפני ההשלכות העלולות להזיק של טיפולים אנטיביוטיים המדלדלים את מיקרוביום המעי בחולי מלנומה.
תוצאות מחקר זה פורסמו במאי 22 בכתב העת Journal of Clinical Investigation והוצגו בספטמבר 22 בכנס השנתי של האגודה האמריקאית לחקר עצמות ומינרלים (ASBMR).

"השימוש באנטיביוטיקה רחבת טווח בעכברים עם מלנומה ממאירה, צורה אגרסיבית של סרטן עור, האיץ את צמיחת העצם הגרורתית שלהם בכך שהחלישו את התגובה החיסונית שלהם"

הממצאים מדגישים את חשיבות המיקרוביום של המעי בבריאות הכללית ומציעים שרופאים ישקלו בקפידה את ההשפעות של מערכת העיכול כאשר הם משתמשים בטיפולים אנטיביוטיים בזמן טיפול בסרטן או במחלות אחרות.
החוקרים הזריקו תאי מלנומה לליבם ולעצמותיהם של עכברים שטופלו באנטיביוטיקה רחבת טווח. וראו שזריקות האנטיביוטיקה האיצו את צמיחת הגרורות בעצמות באותם עכברים, בהשוואה לעכברי ביקורת שלא קיבלו את הזריקות.
השימוש באנטיביוטיקה דרך הפה דלדל את המיקרוביום של המעי והפחית את אוכלוסיית תאי NK ותאי Th1 במעיים. זה הפך את העכברים לפגיעים יותר לצמיחת גידול. היה להם עומס גידולי מלנומה גבוה יותר מאשר עכברי ביקורת שמיקרוביומי המעיים שלהם היו שלמים.

המחקר חשף את המנגנון לגדילה גרורתית של מלנומה. דלדול המיקרוביום על ידי האנטיביוטיקה מנע את ההתרבות של תאי NK ו-Th1 והגירתם מהמעיים לעצמות נושאות הגידול. מדידה ישירה המאפשרת מעקב אחר לימפוציטים במעיים, גילתה שאנטיביוטיקה הפחיתה פי שמונה בערך מהנדידה של תאי NK ו-Th1 מהמעי לאתר הגידול.

מחקר זה מצביע על כך שלשינויים במיקרוביום הנגרמים על ידי אנטיביוטיקה עשויים להיות השלכות קליניות שליליות לא רק עם מלנומה, אלא גם עם מחלות אחרות, לדוגמה, מחלות מעי דלקתיות, או מצבי מעי אחרים שיוצרים דלקת המובילים להגדלת כמות תאי Th17 ו- TNF, אשר בסופו של דבר משפיעים לרעה על בריאות העצמות שלנו. דבר הנצפה גם במודל עכברים של גיל המעבר.

החוקרים מסכמים שעלינו להיזהר מאוד עם מיקרוביום המעי שלנו, ומההשלכות השליליות הבלתי צפויות של משטרי אנטיביוטיקה. לעומת זאת, פרוביוטיקה יכולה לשחק תפקיד מרכזי בשמירה על מיקרוביום מעי בריא, ובריאות כללית טובה יותר.
https://scienceblog.com/533581/antibiotics-may-make-melanoma-worse-by-depleting-the-gut-microbiome/

*** תוספת מרץ 23
חוקרים במרכז הרפואי UT Southwestern גילו כיצד חיידקים בריאים יכולים להימלט מהמעי, להגיע לבלוטות לימפה ולגידולים סרטניים במקומות אחרים בגוף, ולהגביר את היעילות של תרופות אימונותרפיות מסוימות.
הממצאים, שפורסמו במרץ 23 בג'ורנל Science Immunology, שופכים אור מדוע אנטיביוטיקה יכולה להחליש את ההשפעה של טיפולי אימונותרפיה.
החוקרים נדהמו באשר לאופן שבו חיידקים בתוך המעיים יכולים להשפיע על סרטן בריאות, בשדיים או בעור. עכשיו הם מבינים את המנגנון הזה הרבה יותר טוב, ובעתיד, מקווים להשתמש בידע הזה כדי להילחם טוב יותר בסרטן.
החוקרים מציינים שמחקרים קודמים שלהם הראו קשר בין הרכב המיקרוביום של המעיים לבין היעילות של טיפולי סרטן המכוונים למערכת החיסון. עם זאת הם הגיעו למסקנות סותרות לגבי האיזון האידיאלי של מיקרואורגניזמים לייעול הטיפול, מכיוון שמחקרים מצביעים על חיידקים מועילים שונים.
במחקר הנוכחי החוקרים השתמשו בעכברים עם גידולי מלנומה כדי לחקור כיצד התרופות האימונולוגיות במנגנון 'immune checkpoint inhibitors' השפיעו על תנועת חיידקי המעי בגוף. הם גילו כי התרופות הללו שמגבירות את פעילות המערכת החיסונית נגד גידולים, גורמות גם לדלקת במערכת העיכול שמובילה לעיצוב מחדש של בלוטות הלימפה במעי. עקב שינויים אלה, חיידקים יכולים לעזוב את המעיים ולנוע לבלוטות הלימפה שליד הגידול ולגידול עצמו ולהפעיל קבוצה של תאי חיסון הפועלים להרוג תאים אלה.
החוקרים חושבים שהמיקרואורגניזמים האלה ותאי החיסון שהם מפעילים בעצם לוחצים על המאיץ של מערכת החיסון בו זמנית.
הממצאים מצביעים על כך שקורס של אנטיביוטיקה, שיכול לחסל את רוב חיידקי המעיים, מזיק מכיוון שהחיידקים אינם יכולים עוד לשחק את התפקיד הזה של מאיץ מערכת החיסון.
https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2023/march-healthy-gut-bacteria.html

למידע נוסף על מלנומה, גורמים סביבתיים ותרופתיים אחרים ודברים שנמצאו מונעים ומטפלים במלנומה היכנסו.

כדי להתעדכן ראשונים מוזמנים להזין דוא"ל למטה