הרבה מאוד תרופות משנות לרעה את הרכב המיקרוביום

תרופות תרופות תרופות

תרופות רבות גורמות לשינוי לרעה של המיקרוביום ולא… לא רק אנטיביוטיקה גורמת לשינויים בהרכב המיקרוביום בצורה כזו שגורמת לתחלואה של חיידקים מחוללי מחלות, דלקות מעיים, השמנת יתר ועוד.
כך קובעים מומחים וכך הוצג באוקטובר 2019 בועידת האיחוד האירופי השבועי של גסטרואנטרולגיה ב- United European Gastroenterology Week in Barcelona

במחקר שלהם הם בדקו 41 סוגים שונים של תרופות והישוו בין אנשים שלוקחים תרופות לכאלה שלא וראו שההרכבים של החיידקים משתנים לרעה כאשר צורכים תרופות אלה.
התרופות שנמצאו משנות מיקרוביום לרעה בצורה הכי משמעותית הן תרופות נוגדות חומציות (מסוג PPI), מטפורמין (לסוכרת), אנטיביוטיקה, לקסטיבים (לעצירות), תרופות נוגדות דיכאון (SSRI) וסטרואידים.
החוקרים אמרו שמאוד חשוב להתחשב במיקרוביום לפני מתן טיפול תרופתי, כי תופעות הלוואי של תרופות קשורות גם למיקרוביום ולכך השלכות על הבריאות שלנו במגוון רחב של מחלות…
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/sh-hoa101519.php

תשאלו את עצמכם כמה רופאים נותנים התייחסותם למיקרוביום שלנו לפני המרשם הדי אוטומטי/ סימפטומטי ?!

במחקר שפורסם ביוני 2020 בג'ורנל הרפואי Cell בדקו חוקרים מאוניברסיטת Princeton שבניו-ג'רסי (ארה"ב). אם במחקר המוצג למעלה בדקו את השינויים שתרופות גורמות במיגוון המיקרוביום… במחקר הנוכחי בדקו את ההשלכות של המיקרוביום על התרופות… כל המידע הזה מאוד חשוב והוא מהווה מדרגה גדולה בהבנה הבסיסית שכל אדם שונה וכל אדם מגיב אחרת לכל דבר שנכנס לגופו, אם זה מזון ואם זה תרופות…
זה לא שאני בעד תרופות, אבל אני בהחלט מעודד חשיבה של רפואה מותאמת אדם ולא רפואה סטטיסטית… ואם זה יעזור לעתיד במשהו לאלה שבוחרים תרופות… אז אני בהחלט בעד.
ראשית, החוקרים אספו 21 דגימות צואתיות שנאספו מתורמים אנונימיים וקיטלגו את המינים החיידקיים החיים בכל פרט. הם גילו כי לתורמים כל אחת מהן הייתה קהילה מיקרוביאלית ייחודית שחיה במעיים שלהן.
בשלב הבא הם בדקו 575 תרופות שאושרו על ידי ה- FDA כדי לבדוק אם הן עוברות שינוי כימי על ידי אחת מ -21 הדגימות. הם מצאו מטבוליטים שמקורם במיקרוביום שמעולם לא דווחו בעבר, כמו גם כאלה שדווחו בבני אדם וקשורים לתופעות לוואי, אך מקורם לא היה ידוע. הם מצאו מקרים בהם כל המיקרוביום (המועיל) ביצעו את אותן תגובות על התרופה, ואחרות בהן רק תת-קבוצה עשתה זאת.

*** תוספת דצמבר 21
חוקרים מקבוצת בורק, יותר מעשרים מכונים אירופאים שעוסקים בביולוגיה מולקולרית, הראו שלתרופות רבות בשימוש נפוץ יש השפעות עוצמתיות על חיידקי המעיים שלנו. אלה כוללים תרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קרדיומטבוליות ואנטיביוטיקה. התוצאות פורסמו בדצמבר 21 בכתב העת Nature.
המיקרוביום של המעי מורכב ממיליארדי מיקרואורגניזמים החיוניים לתפקוד תקין של הגוף. בין יתר ההשפעות של המיקרוביום הוא גם על מטבוליזם של הגוף, כלומר פגיעה בהרכב החיוני של המיקרוביום עשוי להוביל לאותן מחלות קרדיו-מטבוליות.

אולי זו הסיבה שיש אנשים שתרופות לא רק שלא עוזרות, אלא המצב שלהם אף מוחמר?

החוקרים ניתחו את ההשפעות של 28 תרופות שונות ומספר שילובים של תרופות. החוקרים מציינים שתרופות רבות משפיעות לרעה על ההרכב ומצבם של חיידקי המעי והם מצאו שלתרופות יכולות להיות השפעה בולטת יותר על המיקרוביום המארח מאשר מחלות, תזונה ועישון גם יחד.
בעוד שההשפעה השלילית והמתמשכת של אנטיביוטיקה על חיידקי מעיים כבר ידועה, מחקר זה הראה שסביר להניח שהשפעות כאלה מצטברות עם הזמן.
החוקרים מצאו שמיקרוביום המעי של חולים שלוקחים קורסים מרובים של אנטיביוטיקה במשך חמש שנים הפך פחות בריא. זה כלל גם סימנים המצביעים על עמידות לטיפול אנטיביוטי, כלומר מצב שיכול להיות גם מסכן חיים בחשיפה לחיידקים אלימים.

החוקרים רצו גם להפריד את ההשפעה שיש למחלות על מיקרוביום המארח מהשפעתן של התרופות, במיוחד בחולים הנוטלים יותר מתרופה אחת בו-זמנית. ועצם העובדה שקבוצה זו מהווה חלק מקונסורציום MetaCardis אפשרה להם להשתמש בנתוני מולטי-אומיקה של יותר מ-2000 חולים עם מחלות קרדיו-מטבוליות. מחקר העוקבה הגדול הזה גם אפשר לחוקרים לקבוע כי למינון התרופות שנקבעו יש גם השפעה משמעותית על רמת ההשפעה על המיקרוביום.
החוקרים ציינו שידוע שהמיקרוביום יכול לשקף את מצב בריאותו של החולה ולספק מגוון של סמנים ביולוגיים להערכת חומרת המחלות. עם זאת, מה שלעתים קרובות מתעלמים ממנו הוא שהתרופה המשמשת לטיפול במחלה משפיעה גם על מצב המיקרוביום. כלומר זה מאפשר לנו להראות שתרופות יכולות להסוות את החתימות של המחלה ולהסתיר סמנים ביולוגיים פוטנציאליים או מטרות טיפוליות.
החוקרים מקווים שתוצאות אלו יכולות לספק ידע שעשוי לסייע בשימוש מחדש בתרופות וכן בתכנון אסטרטגיות טיפול ומניעה אישיות.

***תוספת יולי 25 – עלייה בזיהומים מסכני חיים
בעודנו ממשיכים להתעמק בהבנת המיקרוביום שלנו, ובפרט בהשפעתן של תרופות על מערכת אקולוגית פנימית זו, מגיעים ממצאים חדשים המרחיבים באופן דרמטי את הידע שלנו.
מחקר שפורסם ביולי 25 בכתב העת Nature חושף מציאות מדאיגה: תרופות רבות, שאינן אנטיביוטיות, משבשות באופן פעיל את הגנת המעי הטבעית שלנו מפני חיידקים מחוללי מחלות, ואף מעלות את הסיכון לזיהומים מסכני חיים.

מחקר זה מהווה קפיצת מדרגה בידע הקיים, ומבדל את עצמו ממחקרים קודמים במספר היבטים קריטיים:

1. התמקדות ב"עמידות בפני התיישבות" (Colonization Resistance): בניגוד למחקרים קודמים שהצביעו על שינויים כלליים בהרכב המיקרוביום בעקבות נטילת תרופות, המחקר הנוכחי מתמקד באופן ספציפי ושיטתי ביכולתן של תרופות לא-אנטיביוטיות לפגוע בפונקציה הגנה חיונית זו. הוא מראה כיצד הן מחלישות את יכולת המעי לדחוק פתוגנים ולמנוע את התבססותם.
2. חשיפה מקיפה של מנגנונים וזיהוי "גורמי סיכון נשכחים": המחקר אינו רק מצביע על קשר, אלא חודר לעומק המנגנונים הביולוגיים. הוא מפרט כיצד תרופות אלו מקדמות שגשוג פתוגנים באמצעות:
   • דיכוי או הפחתה של חיידקים קומנסליים (מועילים): התרופות מעכבות ישירות את צמיחתם של חיידקים "טובים" רבים, ופוגעות באיזון העדין של המיקרוביום. מתוך 53 תרופות לא-אנטיביוטיות שנבדקו, חיידקים קומנסליים הושפעו בממוצע מכל 53 התרופות, בעוד שפתוגנים הושפעו רק מ-17 מהן. נתון זה מדגיש את הפגיעה הרחבה בחיידקים מועילים.
   • שינוי האינטראקציות העדינות בין החיידקים בקהילה המיקרוביאלית.
   • הגברת יכולתם של פתוגנים לנצל נישות מטבוליות שהתרופה יצרה או פינתה.
   • התרופות הללו מזוהות באופן מפורש כ"גורמי סיכון שלא הוערכו מספיק בעבר" להתפתחות זיהומים אנטריים.
   • דוגמאות לתרופות וסוגי תרופות שנמצאו כבעלות השפעה משמעותית כוללות, בין היתר: תרופות אנטי-היסטמיניות: טרפנדין (Terfenadine), קלמיזול (Clemizole), לורטדין (Loratadine), פרומתאזין (Promethazine); תרופות אנטי-סרטניות: מתוטרקסט (Methotrexate), פלוקסורידין (Floxuridine), דוקסורוביצין (Doxorubicin), תיוגואנוזין (Thioguanosine), טאמוקסיפן (Tamoxifen), סטרפטוזוצין (Streptozotocin); סטטינים: סימבסטטין (Simvastatin); מעכבי משאבת פרוטונים (PPIs): לנסופרזול (Lansoprazole), אומפרזול (Omeprazole); תרופות לסוכרת: מטפורמין (Metformin), אקרבוז (Acarbose); חוסמי תעלות סידן: אמלודיפין (Amlodipine), צילנידיפין (Cilnidipine), פלודפין (Felodipine), לצידיפין (Lacidipine); תרופות אנטי-פטרייתיות: קלוטרימזול (Clotrimazole), פלוקונזול (Fluconazole), קטוקונזול (Ketoconazole), מיקונזול (Miconazole), פנטמידין איזתיונאט (Pentamidine isethionate); תרופות אנטי-דלקתיות: דיאצרין (Diacerein), מטמיזול (Metamizole), חומצה טולפנמית (Tolfenamic acid), טריבנוסיד (Tribenoside); תרופות הורמונליות/מודולטורים של אסטרוגן: ל-תירוקסין (L-Thyroxine), דיאנסרול (Dienestrol), דיאנוגסט (Dienogest), אתיניל אסטרדיול (Ethinylestradiol), קלומיפן (Clomiphene), טיראטריקול (Tiratricol); תרופות נוגדות דיכאון: קלומיפרמין (Clomipramin), דלוקסטין (Duloxetine); תרופות אנטי-פסיכוטיות: כלורפרומאזין (Chlorpromazine), סרטינדול (Sertindole), כלורפרוטיקסן (Chlorprothixene), לוקספין (Loxapine), פרוטריפטילין (Protriptyline); תרופות אנטי-קרישה: דיקומארול (Dicumarol); מעכבים שונים: בנזברומרון (Benzbromarone), טלמיסרטן (Telmisartan) ותרופות נוספות: אפרפיטנט (Aprepitant), אתופרופזין (Ethopropazine), ניקלוזאמיד (Niclosamide), דיאצרין (Diacerein), זפירלוקסט (Zafirlukast).
   • המחקר אף כלל בדיקה של אנטיביוטיקות כמו דוקסיציקלין (Doxycycline), אריתרומיצין (Erythromycin), טאזובקטם (Tazobactam) וטוברמיצין (Tobramycin), שהראו השפעה מעודדת סלמונלה.
3. חוזק מתודולוגי: הוכחה כפולה – במבחנה (In Vitro) ובמודלים חיים (In Vivo): כדי לאשש את ממצאיו, צוות החוקרים פיתח שיטות בדיקה חדשניות ורב-פעמיות במעבדה (high-throughput in vitro assay). בנוסף, הם אימתו את הממצאים באופן נרחב במודלים של עכברים (כולל עכברים "מאונשמים" עם מיקרוביום אנושי), ואף הראו כיצד שיבוש עמידות ההתיישבות על ידי תרומה ספציפית (האנטי-היסטמין טרפנדין) האיץ את התפתחות המחלה והגביר את הדלקת שנגרמה על ידי פתוגן כמו סלמונלה.
4. עמידות מוגברת של פתוגנים: המחקר חשף כי חיידקים פתוגניים (כדוגמת סלמונלה) מציגים עמידות גבוהה יותר בפני תרופות לא-אנטיביוטיות לעומת חיידקי המעיים הקומנסלים. המשמעות היא שהתרופות, המיועדות לטיפול במצבים רפואיים שונים, למעשה "מפנות שטח" ומספקות יתרון אבולוציוני לפתוגנים בתוך המעי. מתוך 53 תרופות לא-אנטיביוטיות שנבדקו, קומנסלים הושפעו בממוצע מ-53 תרופות, לעומת 17 בלבד לפתוגנים (עם מובהקות סטטיסטית גבוהה.

ממצאים עיקריים ומספרים מהמחקר:

• 28% מתוך 53 תרופות לא-אנטיביוטיות שנבדקו, הגבירו את צמיחת חיידקי סלמונלה בקהילות מיקרוביאליות מורכבות, כולל אלו שמקורן בצואה אנושית.
• החוקרים בחנו את ההשפעה הישירה של 1,197 תרופות (שאושרו על ידי ה-FDA) על 5 סוגי חיידקים פתוגניים ו-43 סוגי חיידקים קומנסלים.
• תרופות שקידמו התרבות פתוגנים במבחנה הגבירו באופן מובהק גם את עומס הסלמונלה במעיים של עכברים במודלים חיים.
• במקרה של האנטי-היסטמין טרפנדין, שיבוש עמידות ההתיישבות על ידי התרופה הוביל להאצה משמעותית בהופעת המחלה והגברה של הדלקת הנגרמת על ידי סלמונלה.
• המחקר מציג תרופות ממגוון קטגוריות טיפוליות (כגון נוגדי אלרגיות, לחץ דם, סרטן, ועוד), דבר המצביע על היקף הבעיה.

ממצאים אלו מדגישים את החשיבות הקריטית של התחשבות בהשפעת תרופות – גם אלו שאינן אנטיביוטיות – על המיקרוביום שלנו. הם מזהים גורם סיכון חדש להתפתחות זיהומים אנטריים ומדגישים את הצורך בפיתוח אסטרטגיות חדשניות למניעה ולטיפול, שיכללו התייחסות מקיפה לאיזון העדין של חיידקי המעיים.

*** תוספת נובמבר 25 – חשיבות הראייה הרטרוספקטיבית (השפעה שנמשכת שנים)
ממשיכים לבסס את ההבנה שלנו לגבי המיקרוביום,
מחקר חדש שפורסם בספטמבר 25 בכתב העת mSystems בהובלת חוקרים מהביו-בנק האסטוני מוסיף רובד קריטי לדיון. המחקר הזה, שבוצע על קבוצה רחבה של 2,509 נבדקים מתוך נתונים רטרוספקטיביים מפורטים מתיקים רפואיים אלקטרוניים, יצא לבדוק שאלה שרוב המחקרים הקודמים התעלמו ממנה: האם לתרופות שנלקחו בעבר הרחוק יש עדיין השפעה על המיקרוביום שנים לאחר הפסקת הטיפול? המחקר השווה אנשים שנטלו תרופות בעבר (יותר משנה, שנתיים ואף שלוש שנים לפני הדגימה) לאנשים שלא נטלו אותן בכלל. הממצאים המרכזיים הראו כי ההשפעה על המיקרוביום אכן נשארת משמעותית למשך שנים רבות, במה שמכונה "אפקט נשיאה" (Carryover Effect). ההשפעות נצפו בצורה הברורה ביותר עבור תרופות נפוצות מאוד ושחוזרות שוב ושוב, כגון אנטיביוטיקות רחבות טווח, נוגדי דיכאון (Antidepressants), מעכבי משאבת פרוטונים (PPIs), חוסמי בטא (לטיפול בלב ובמחזור הדם) ואפילו נגזרות בנזודיאזפינים. החוקרים הראו שהאפקט הזה הוא גם מצטבר: ככל שהשימוש בתרופה היה רב יותר בעבר (כפי שנמדד לפי מספר המרשמים), כך הנזק למיקרוביום היה חזק יותר, והשפעתו עלולה להיות ארוכת טווח יותר מההשפעה של נטילת תרופה אחת בנקודת הזמן הנוכחית. יתרה מכך, ניתוח דגימות חוזרות (לאחר 4.4 שנים) סיפק רמז משמעותי לכך שהשינויים במיקרוביום הם ככל הנראה תוצאה סיבתית של התחלה או הפסקת הטיפול.

מסקנת החוקרים היא שישנה הערכת חסר משמעותית להשפעה הכוללת של תרופות על המיקרוביום, וכי אי-התחשבות בהיסטוריית התרופות המלאה (ולא רק בשימוש העכשווי) עלולה להפוך את תוצאות מחקרי המיקרוביום לבלתי מדויקות – מכיוון שהשימוש הקודם משמש כ"משתנה מבלבל נסתר" (Hidden Confounder) המסתיר את הקשרים האמיתיים בין מחלה למיקרוביום.

המחקר החדש מוכיח שהנזק הזה אינו זמני, אלא נשאר איתנו לטווח ארוך ומצטבר. משמעות הדבר היא שגם אם הפסקנו ליטול תרופה לפני שנים, המערכת שלנו עדיין פגיעה, והדבר מחייב אותנו להתערבות תזונתית קלינית חזקה וממוקדת, שתתקן את הנזקים המצטברים הללו ותחזיר את הגוף לאיזון.

מכאן ועד היום בו כל רופא ימליץ על תרופה אחרי שבחן את הרכב המיקרוביום אצל המטופל, יש עוד הרבה זמן… אבל אני בהחלט שמח שיש מדענים שמבינים את ההשלכות של תרופות על הרכב המיקרוביום ואת ההשלכות של המיקרוביום בסינטוז התרופות, שגם מפריע להטמעת התרופה וגם מייצר רכיבים שיכולים להרעיל ולפגוע…

מי שלא מתייחס בהווה למיקרוביום בעת מתן טיפול רפואי הוא בור!
מי שלא יתייחס בעתיד לנושא זה הוא כבר יוגדר פושע!

מוזמנים להזין דוא"ל למטה כדי להתעדכן ראשונים