מטא אנליזה – תרופות נגד דיכאון יעילות מפלסבו? – בריאות טבעית מודעת

אין כמעט יום שאני לא שומע אנשים עם בעיות רגשיות, בעיות שינה, חולשה ועייפות, בעיות הקשורות למערכת עיכול ועוד עקב נטילת תרופות לחרדות/דיכאון.
זה מרגיש שלאורך השנים, וגם אם יש סיבות "מוצדקות", כמות האנשים שנוטלים תרופות אלה עולה בהתמדה ולצערי גם בקרב נוער וצעירים.

לדיכאון יש השפעה משמעותית על איכות החיים הקשורה לבריאות של חולים. בעוד שמחקרים הראו את היעילות של תרופות נוגדות דיכאון לטיפול בהפרעת דיכאון, השפעתן של תרופות אלו על הרווחה הכללית של החולים ועל איכות החיים נותרה שנויה במחלוקת.

אתם מוזמנים לבחון בעצמכם מה ידוע היום על התרופות האלה ועל הבעייתיות הגדולה באופן כללי של מחקרים שמציגים את התועלת של תרופות מי עורך אותם? מי מממן אותם? מה לקחו בחשבון ומה לא לקחו בחשבון שאולי היה משנה את התוצאות?

האם תרופות נגד דיכאון יעילות יותר מפלסיבו ובכלל

בפברואר 2018 פורסם בג'ורנל הרפואי The Lancet מאמר מסוג מטא אנליזה בה קבוצה של חוקרים ביקשו לראות אם 21 תרופות מרשם, שניתנות למצבים של דיכאון, עושות עבודה טובה יותר מאשר פלסבו (אין בו). הם לקחו את המחקרים ממאגר הנתונים של קוקריין והגיעו למסקנה שהתרופות אכן יעילות יותר מפלסבו.

We identified 28 552 citations and of these included 522 trials comprising 116 477 participants. In terms of efficacy, all antidepressants were more effective than placebo.

למרות שהממצאים היו די חד משמעיים, וזה גם דובר רבות בתקשורת ובמדיה.
ד"ר קלאוס מונקולם (Dr. Klaus Monkholm) ועוד כמה חוקרים בחנו את הנושא הזה שוב. ופרסמו מאמר שמטיל ספק באותו מחקר, בג'ורנל הרפואי BMJ.
ולהבנתם כבר בהקשר של פלסבו יכולה להיות בעיה, כי תרופות לדיכאון, ידועות בתופעות לוואי וכשמישהו חווה אותם הוא כבר מודע שהוא בקבוצה של התרופה.
אותה קבוצת חוקרים, לקחו שוב את המחקרים שעליהם הסתמכו במטא אנליזה הקודמת וניפו את המחקרים שלא היתה בהם וודאות של פלסבו כפל סמיות ועוד דברים שלדעתם היו צריכים לא להתייחס וכמו כן שיש מאמרים שלא פורסמו כראוי והיו מוטים. בזו הלשון:

Publication bias of antidepressant trials is pervasive and distorts the evidence base. Many industry funded antidepressant trials remain unpublished or are inadequately reported

מגובה גם במאמר הבא: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5725408/

והמסקנות החדשות הן שלאור הבחינה המחודשת, הקביעה הקודמת לא נתמכת על ידי הראיות ושתרופות נוגדות דיכאון לא הוכחו כיעילות יותר מפלסבו.

Conclusions The evidence does not support definitive conclusions regarding the benefits of antidepressants for depression in adults. It is unclear whether antidepressants are more efficacious than placebo

Previous meta-analyses reporting effect sizes for antidepressants versus placebo in adults. Data are reported as standardised mean differences with 95% CIs. NICE 20046: SSRIs. Kirsch 20088: ‘new generation’ antidepressants. Turner 20089: all antidepressants. Arroll 200941: antidepressants for depression in primary care. Data represent a pooled estimate of tricyclic antidepressants and SSRIs versus placebo, fixed-effects model. Fournier 201042: all antidepressants. Data represent pooled estimate from three groups of severity (mild to moderate, severe, very severe), fixed-effects model. Gibbons 201243: fluoxetine and venlafaxine. Jakobsen 20177: SSRIs. The effect size of mean change scores. Cipriani 20185: all antidepressants. SSRIs, selective serotonin reuptake
inhibitors.
https://bmjopen.bmj.com/content/9/6/e024886.full?fbclid=IwAR3piRoV-8Qf9qGvyRxo6VLGC-tBV8WRftQIUVmfysQaFRkAtG_qPnzzbZo

מחקר חדש נוסף מינואר 2020 שפורסם גם הוא בג'ורנל הרפואי British Medical Journal מראה שמחקרים רבים לא פירסמו את התוצאות האמיתיות (הסתרת נזקים) ובכך יצרו הטעיה לגבי בטיחות התרופות הניתנות לדיכאון (SSRI ו- SNRI סרוטונין ונוראפינפרין)

We included 70 trials (64 381 pages of clinical study reports) with 18 526 patients. These trials had limitations in the study design and discrepancies in reporting, which may have led to serious under-reporting of harms

מתוך המחקרים שכן היה רישום יש קושי לוודא שהתרופות מועילות יותר ממזיקות… אבל כן ניתן לראות שדווקא אצל ילדים ונוער התוצאות השליליות לרבות אגרסיביות יתר, אקאתיזה (הפרעת תנועה) והתאבדויות היו גבוהות מאוד ויותר מפי 2 מאשר אצל מבוגרים

In adults there was no significant increase in all four outcomes, but in children and adolescents the risk of suicidality and aggression doubled

The corresponding values for children and adolescents were 2.39 (1.31 to 4.33), 2.79 1.62 to 4.81), and 2.15 (0.48 to 9.65)

הרבה מהנספחים של המאמרים ניתנים על פי דרישה ואף אחד לא באמת דרש לראות אותם.
הנזק הרפואי של התרופות הללו לא מפורסם וזה הליך קריטי לפני אישור של תרופות.
אחד התירוצים מדוע לא פורסמו כל הנזקים היה פגיעה בסודיות של המוצר, שזה מבחינתי פשע!
חוקרים רבים חושבים שיש להפחית את השימוש העודף בתרופות אלה.

https://www.scientificamerican.com/article/the-hidden-harm-of-antidepressants/

האם התרופות מיטיבות עם איכות החיים

במחקר שפורסם באפריל 22 בג'ורנל PLOS ONE החוקרים השתמשו בנתונים מסקר ההוצאות הרפואיות של ארצות הברית (MEPS) בין השנים 2005-2015, מחקר אורך גדול שעוקב אחר שירותי הבריאות שבהם משתמשים האמריקאים.
כל אדם עם אבחנה של הפרעת דיכאון זוהה בקבצי MEPS. במהלך המחקר, בממוצע היו 17.47 מיליון חולים בוגרים שאובחנו עם דיכאון בכל שנה ועקבו אחריהם לאורך שנתיים. 57.6% מהם קיבלו טיפול בתרופות נוגדות דיכאון.
שימוש בתרופות נוגדות דיכאון היה קשור לשיפור מסוים. עם זאת, כאשר הושוו השינויים החיוביים הללו לשינוי בקבוצת האנשים שאובחנו עם הפרעת דיכאון שלא נטלו תרופות נוגדות דיכאון, לא היה קשר מובהק סטטיסטית. במילים אחרות, השינוי באיכות החיים שנראה בקרב אלו הנוטלים תרופות נוגדות דיכאון במשך שנתיים לא היה שונה באופן משמעותי מזה שנראה בקרב אלו שאינם נוטלים את התרופות.

תופעות לוואי בשימוש קצר וארוך – ומה קורה כשמפסיקים

רופאים צריכים לרשום פחות תרופות נוגדות דיכאון ולפרקי זמן קצרים יותר, בגלל אי הוודאות המתמשכת לגבי יעילותן והחומרה והעמידות הפוטנציאליים של תסמיני הגמילה הקשורים אליהם, מציע מאמר סקירה של העדויות על שימוש בתרופות נוגדות דיכאון, שפורסם בדצמבר 21 בג'ורנל BMJ Drug and Therapeutics Bulletin.
השימוש בתרופות נוגדות דיכאון קשור גם למגוון תופעות לוואי, בעוד שנתוני הניסויים הקליניים לרוב אינם מעריכים את התוצאות החשובות ביותר לחולים, אומרים הכותבים. ואין הבדל קליני רלוונטי בין תרופות אלו לבין פלצבו על דיכאון.
בעוד שיכול להיות שיש תפקיד לתרופות נוגדות דיכאון בקרב חולים עם דיכאון חמור, החסרונות עשויים לעלות על היתרונות באלה עם דיכאון קל עד בינוני או באלה שהתסמינים שלהם עדיין לא נחשבים דיכאון.

הרישום של תרופות נוגדות דיכאון, בעיקר מקבוצות הדור החדש – מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI) ומעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין (SNRIs) – עלה בהתמדה באנגליה, עם הערכה של 7.8 מיליון אנשים שהוציאו לפחות מרשם אחד בין השנים 2019-2020.
זה שווה ערך לתרופה נוגדת דיכאון שנרשמת לאחד מכל שישה מבוגרים, עם שיעורי מרשמים גבוהים ב-50% בקרב נשים.
חלק ניכר מהראיות ליעילות של תרופות נוגדות דיכאון במבוגרים מגיעות מניסויים מבוקרי פלצבו שנמשכים רק 6-12 שבועות. והתוצאות אינן מראות הבדל מהותי מבחינה קלינית.
הממצאים אצל בני נוער וילדים משכנעים עוד פחות. עם זאת, מספרם של בני 12 עד 17 שנרשמו עבורם תרופות נוגדות דיכאון יותר מהכפיל את עצמו בין 2005-2017.
יתרה מכך, רוב המחקרים אינם כוללים תוצאות החשובות ביותר למטופלים, כגון תפקוד חברתי או איכות חיים, אלא מתמקדים רק במדדי סימפטומים.

גם תופעות לוואי שכיחות.

בערך 1 מכל 5 חולים ב-SSRI מדווחים על
ישנוניות בשעות היום
יובש בפה
הזעה מרובה
עלייה במשקל
לפחות 1 מכל 4 מדווחים על
קשיים מיניים.
כ-1 מכל 10 מדווחים על אי שקט
התכווצויות שרירים או עוויתות
בחילות
עצירות
שלשולים
סחרחורת.

השכיחות של תופעות הלוואי עשויה להיות אפילו גבוהה יותר בקרב אלו הנוטלים תרופות נוגדות דיכאון במשך יותר מ-3 שנים, ויכולה לכלול חוסר תחושה רגשית ו"ערפלים" נפשיים.

מטופלים המנסים להפסיק את הטיפול חווים לעיתים קרובות תסמיני גמילה במיוחד אם הטיפול מופסק בפתאומיות:
חרדה
נדודי שינה
דיכאון
תסיסה ושינויים בתיאבון
הפרעות בתפקוד החברתי ובחיים המקצועיים

ההכרה בכך שהשפעות הגמילה מתרופות נוגדות דיכאון שכיחות יותר, ממושכות יותר וחמורות יותר ממה שהוכר בעבר, גרמה למכללה Royal College of Psychiatrists להוציא נייר עמדה, המתריע בפני רופאים מלהציע מרשם לנושא זה, כולל ההמלצה ליידע את המטופלים בסיכון זה.

The recognition that withdrawal effects from antidepressants are more common, more long-lasting and more severe than previously recognised prompted the Royal College of Psychiatrists to issue a position paper, alerting prescribers to this issue, including the recommendation that patients be informed of this risk

מטופלים המנסים להפסיק את השימוש בתרופות נוגדות דיכאון, במיוחד משתמשים לטווח ארוך, עשויים בהחלט להזדקק לעזרה נוספת. אבל כרגע אין שירותי בריאות ייעודיים לתמיכה בביטול מרשמים של תרופות נוגדות דיכאון.

Patients attempting to stop antidepressant use, particularly long term users, may very well need additional help, say the authors. But “there are currently no dedicated NHS services to support antidepressant de-prescribing
https://www.eurekalert.org/news-releases/938125

החוקרים מסכמים: ממשיכה להיות אי ודאות ניכרת לגבי היתרונות של שימוש בתרופות נוגדות דיכאון בטווח הקצר והארוך, במיוחד בהתייחס להיעדר הבדל קליני משמעותי בין טיפול נוגד דיכאון ופלצבו.